Yumuşak doku sarkomlarının klinik yönetiminde uzun yıllar temel tedaviyi cerrahi, radyoterapi ve konvansiyonel sitotoksik kemoterapi oluşturmuştur. 1973 yılında klinik kullanıma giren antrasiklin bazlı kemoterapi rejimlerinden bu yana metastatik ve ileri evre hastalıktaki sağkalım oranları oldukça sınırlı kalmıştır; beş yıllık genel sağkalım oranı yaklaşık yüzde 12’ye kadar düşmektedir. Son yirmi yılda moleküler tekniklerdeki gelişmelere paralel olarak, konvansiyonel kemoterapinin geniş spektrumlu sitotoksisitesine kıyasla tümörün kendine özgü genomik haritasını hedef alan “hedeflenmiş tedaviler” toksisiteyi belirgin şekilde azaltarak daha yüksek antineoplastik etkinlik sunmaktadır.
Hedeflenmiş tedavilerin YDS alanındaki ilk ve en çarpıcı başarı öyküsü gastrointestinal stromal tümörlerde (GIST) c-kit mutasyonlarının imatinib gibi tirozin kinaz inhibitörleri ile hedeflenmesiyle başlamıştır. 2020 yılında yayımlanan Dünya Sağlık Örgütü Yumuşak Doku ve Kemik Tümörleri Sınıflaması morfolojik incelemelerin yanı sıra immünohistokimyasal ve moleküler genetik özelliklerin de tanıya entegre edilmesini zorunlu kılarak bu dönüşümü hızlandırmıştır.
Oral bir tirozin kinaz inhibitörü olan pazopanib, PALETTE Faz III çalışmasının pozitif sonuçlarına dayanarak 2012 yılında daha önce tedavi görmüş adipositik olmayan ileri evre YDS’lerin tedavisinde FDA onayı almıştır. Nörotrofik tirozin reseptör kinaz (NTRK) füzyonu saptanan sarkomlarda çığır açan bir ajan olan larotrectinib ise kanser türünden bağımsız olarak onay almıştır; SCOUT ve NAVIGATE klinik denemelerinde hastaların yaklaşık %58 objektif yanıt oranı elde edilmiştir. Özellikle çocukluk ve ergenlik çağında görülen nadir bir mezenkimal tümör olan inflamatuar miyofibroblastik tümörlerin yaklaşık %50’sinde ALK gen yeniden düzenlenmesi bulunur. Krizotinib ALK pozitif, anrezektabl, tekrarlayan veya dirençli inflamatuar miyofibroblastik tümörü olan 1 yaş ve üzeri hastalar için Temmuz 2022’de FDA onayı almıştır; pediatrik ALK pozitif vakalarda yüzde 86 gibi oldukça yüksek bir objektif yanıt oranı sağlamıştır. Buna karşın relaps/refrakter rabdomyosarkom ve Ewing sarkomunda tek ajanlı mTOR (temsirolimus) veya IGF-1R (cixutumumab) inhibisyonları beklentilerin altında kalmıştır. mTOR inhibitörü olan nab-sirolimus ise albümine bağlı nanopartikül formülasyonudur ve AMPECT çalışmasının pozitif sonuçlarıyla, cerrahiye uygun olmayan lokal ileri veya metastatik malign perivasküler epitelyoid hücreli tümörlerin tedavisi için 2021 yılında FDA onayı almıştır.
Yumuşak doku sarkomlarında kişiselleştirilmiş hedeflenmiş tedaviler geleceğin standart bakım modeli olma potansiyeline sahiptir. Histolojiye ve moleküler mutasyonlara özgü olarak geliştirilen yeni nesil hedeflenmiş tedaviler yalnızca hayatta kalma süresini artırmakla kalmamış, geniş yan etki yükünü azaltarak yaşam kalitesini maksimize etmiştir.
Kaynaklar
1. Yuan J, Li X, Yu S. Molecular targeted therapy for advanced or metastatic soft tissue sarcoma. Cancer Control. 2021;28:10732748211038424.
2. Fuchs JW, Schulte BC, Fuchs JR, Agulnik M. Targeted therapies for the treatment of soft tissue sarcoma. Front Oncol. 2023;13:1122508.
3. Spalato-Ceruso M, Ghazzi NE, Italiano A. New strategies in soft tissue sarcoma treatment. J Hematol Oncol. 2024;17(1):76.
4. Paudel A, Chattopadhyay P, Rose B, et al. Systemic Treatment in Soft Tissue Sarcomas: Are We Making a Difference?. Cancers (Basel). 2025;17(5):889.
5. Watson A, D'Amato G, Jonczak E, Bialick S, Trent J. Immunotherapy and Targeted Therapies in Sarcoma: Proposed Synergy with Combination Treatment. J Immunother Precis Oncol. 2025;8(3):212-221.
