Kas-iskelet sisteminin en agresif maligniteleri arasında yer alan kemik tümörleri tüm çocukluk çağı tümörlerinin yaklaşık %2-5 ini oluşturmaktır. Bu tümörler arasında en sık olanı ise osteosarkomdur ve tüm kemik tümörlerinin yaklaşık %55 ini oluşturur.
Ewing sarkom ise 2. sık kemik tümörüdür; Kemik tümörleri arasındaki sıklığı ise yaklaşık %38 dir. Kemik tümörlerinin klinik yönetimi tarihsel süreçte belirgin kırılma noktalarından geçmiştir. 1970’li yıllardan önce kemik tümörlerinin tedavisinde tek etkili seçenek cerrahi rezeksiyon veya ekstremite amputasyonuydu. Yalnızca cerrahi müdahalenin uygulandığı bu dönemde, hastaların büyük kısmında gözle görülmeyen mikro-metastazların varlığı nedeniyle 5 yıllık genel sağkalım oranları %15 ila %20 arasında sınırlı kalmaktaydı. 1980’li yıllara gelindiğinde ise yüksek doz metotreksat, doksorubisin, sisplatin ve ifosfamid gibi sitotoksik ajanların kombinasyonundan oluşan neoadjuvan ve adjuvan kemoterapi protokollerinin klinik pratiğe girmesi, tedavi başarısında adeta bir devrim yaratmıştır. Neoadjuvan kemoterapi sayesinde tümör hacmi küçültülmüş, ekstremite koruyucu cerrahi şansı artmış ve lokalize hastalığı olan bireylerde 5 yıllık genel sağkalım oranları %65-75 seviyelerine kadar yükseltilmiştir. Ancak bu büyük tarihsel sıçramanın ardından geçen yaklaşık kırk yıllık süreçte, konvansiyonel kemoterapi dozlarının artırılması veya kombinasyon çeşitlemeleri sağkalım eğrilerinde beklenen yeni sıçramayı sağlayamamıştır. Nüks eden, kemoterapiye dirençli veya tanı anında akciğer metastazı bulunan yüksek riskli grupta 5 yıllık genel sağkalım oranları halen %20’nin altında seyretmektedir. Klasik sitotoksik kemoterapinin organ toksisitesi ve kemik iliği baskılanması gibi doz sınırlayıcı yan etkileri nedeniyle doygunluk noktasına ulaşması, kemik tümörü tedavisinde moleküler düzeyde spesifik, hücresel hedeflere yönelik yeni nesil tedavi stratejilerini zorunlu kılmıştır.
l.Tirozin kinaz inhibitörü hedef tedavi ilaçları
Regorafenib randomize faz II çalışması olan SARC024 ile osteosarkomda en net klinik kanıtı sunan tirozinkinaz’lardan biri olmuştur. Çalışmada önceden yoğun kemoterapi almış metastatik osteosarkom hastalarında regorafenib, plasebo ile karşılaştırıldığında progresyonsuz sağkalım süresinde istatistiksel olarak anlamlı bir uzama sağlamış ve hastalık kontrol oranını belirgin şekilde artırmıştır. Sorafenib'in tek ajan olarak kullanımı geçici hastalık stabilizasyonuna yol açarken, mTOR inhibitörü everolimus ile kombine edildiğinde çift yönlü yolak blokajı sayesinde tek başına sorafenib kullanımına göre progresyonsuz sağkalımda anlamlı bir artış elde edilmiştir. kabozantinib dirençli ve akciğer metastazlı vakalarda kısmi yanıtlar ve uzun süreli hastalık kontrolü gösterirken, selektif VEGFR2 inhibitörü olan apatinib Faz II çalışmalarda standart tedavisi başarısız olmuş ileri evre osteosarkom hastalarında dikkate değer progresyonsuz sağkalım katkısı sağlamıştır.
ll. PI3K / Akt / mTOR ve hücre döngüsü inhibitörleri
mTOR inhibitörlerinden everolimus ve ridaforolimus, hücre döngüsünü G1 evresinde durdurarak tümör çoğalmasını engeller. Ridaforolimus ile yapılan Faz II çalışmada (NCT00112372) ileri evre kemik sarkomlu hastalarda klinik fayda oranının arttığı gösterilmiştir. Benzer şekilde CDK4/6 inhibitörleri (palbosiklib, abemasislib) Rb geni fosforilasyonunu engelleyerek tümörün DNA sentezini baskılamakta ve doksorubisin gibi kemoterapötiklere karşı gelişen direnci geri çevirebilmektedir. DNA hasar yanıtında görev alan WEE1 kinaz inhibitörleri (AZD1775, ZN-c3) ise TP53 mutasyonlu tümör hücrelerini apoptoza sürükleyerek kemoterapinin etkinliğini potansiyelize etmektedir.
lll. CAR-T hücresel tedavisi
HEROS2.0 faz I klinik çalışması ile ileri evre sarkomlu hastalarda (osteosarkom ve rabdomiyosarkom dahil) HER2-spesifik CAR-T hücrelerinin güvenliği ve etkinliği değerlendirilmiştir. Çalışmada CAR-T tedavisi alan metastatik rabdomiyosarkomlu bir çocuk hastada tam remisyon elde edilmiştir.
Kemik tümörleri tarihsel süreçte amputasyondan çoklu kemoterapi rejimlerine uzanan dönüm noktalarıyla önemli bir mesafe katetmiş olsa da nüks ve metastatik hastalıkta halen daha sağkalımdaki düşük oranlargeleneksel yöntemlerin sınırlarına ulaşıldığını göstermektedir. Moleküler tıp ve biyoteknolojideki yenigelişmeler sayesinde hayatımıza giren hedeflenmiş tedaviler umut verici bir gelecek vaat etmektedir.
Kaynaklar
1. Stavrou M, Nicolaou T, Georgalli M, Constantinidou A. Current landscape of CAR-therapy for osteosarcoma and rhabdomyosarcoma. Front Immunol. 2025;16:1696830.
2. Michelon I, do Rêgo Castro CE, Querino Belluco AP, et al. Multi-Targeted TKIs in Patients with Advanced Ewing Sarcoma: A Systematic Review and Single-Arm Meta-Analysis. Cancers (Basel). 2026;18(3):465.
3. Asmar C, Asmar R, Awad G, et al. Targeted and molecular therapies in Ewing sarcoma: a comprehensive review of preclinical and clinical advances. Clin Transl Oncol. 2026;28(9):4160-4180.
4. Li S, Zhang H, Liu J, Shang G. Targeted therapy for osteosarcoma: a review. J Cancer Res Clin Oncol. 2023;149(9):6785-6797
