Pediatrik nöro-onkolojinin en karmaşık ve tedavisi en güç hastalıklarından biri olan pons gliomu çocukluk ve ergenlik çağında görülen agresif merkezi sinir sistemi tümörlerinin başında gelmektedir
Beyin sapının hayati fonksiyonlarını kontrol eden pons bölgesinde yerleşen ve çevre dokulara infiltratif bir biçimde yayılan bu tümörler cerrahi olarak tamamen çıkarılmaya elverişli değildir. Bu hastalarda standart radyoterapi ile genel sağ kalım yaklaşık 9 ila 11 ay, iki yıllık sağ kalım oranı %10’un, beş yıllık sağ kalım ise %1’in altındadır. Yapılan çok sayıda klinik çalışmada denenen standart sistemik kemoterapötik ajanlar beyin kan bariyerini aşamadıkları ve/veya tümörün özgün direnç mekanizmalarına takıldıkları için sağkalım üzerinde anlamlı bir iyileşme sağlayamamıştır. Ancak son yıllarda moleküler biyoloji, epigenetik ve nöroşirurji tekniklerindeki ivmelenme pons gliomuna karşı bakış açısını kökten değiştirmiştir.
Pons gliomu tedavisindeki ilk büyük dönüm noktası biyopsi prosedürlerine yönelik yaklaşımın değişmesidir. Geçmişte beyin sapına yapılan cerrahi müdahalelerin yüksek komplikasyon riski taşıdığı düşüncesiyle tanı yalnızca radyolojik görüntülere dayandırılmakta ve tümör dokusu elde edilmekten kaçınılmaktaydı. İleri stereotaktik cerrahi tekniklerin gelişmesiyle birlikte tanısal ve nüks anındaki biyopsilerin güvenle uygulanabilir olduğu gösterilmiş, böylece hastaya özgü tümör dokusu üzerinde moleküler analizler yapılması mümkün kılınmıştır.
2012 yılı bu alanda gerçek bir kırılma noktası olmuştur. Yapılan moleküler çalışmalarla vakaların yaklaşık %80’inde histon H3 proteininde H3K27M mutasyonu saptanmıştır. Dünya Sağlık Örgütü 2021 yılında bu tümörü "H3K27-değişmiş diffüz midline gliom" olarak yeniden sınıflandırmıştır. Bu sınıflandırma tedavinin odağını hücreleri rastgele öldüren sitotoksik ilaçlardan spesifik mutasyonları ve sinyal yollarını hedef alan akıllı moleküllere kaydırmıştır. Pons gliomada son yılların en umut verici hedeflenmiş tedavi ilacı olan Dopamin D2 reseptörü (DRD2) antagonisti ve mitokondriyal ClpP proteaz reaktivatörü ONC201 (dordaviprone), H3K27M mutasyonlu gliom hücrelerinde hücresel enerji metabolizmasını bozarak apoptozu tetikler. Tekli ajan olarak dordaviprone ile tedavi edilen hasta çalışmalarında genel yanıt oranı (ORR) %20, ortalama genel sağkalım (OS) ise 21,7 ay olarak rapor edilmiştir. Standart radyoterapinin sağladığı 9–12 aylık tarihsel ortalama sağkalım süresi ile kıyaslandığında bu oran sağkalım süresinde neredeyse iki katlık bir artışa işaret etmektedir. FDA tarafından 6 Ağustos 2025’te yetişkin ve 1 yaş ve üzeri pediatrik hastalarda H3 K27M mutasyonu taşıyan diffüz midline gliom olup, önceki tedaviden sonra progresif (ilerleyici) hastalık gösterenler için hızlandırılmış onay verilmiştir.
Bir diğer hedeflenmiş tedavi ilacı ise epigenetik modülatör olan Panobinostat’tır. Tümör hücrelerinin genetik programlamasını bozarak hücre ölümünü tetikler. Ancak ağız yoluyla alınan panobinostatın kan beyin bariyerini geçme kapasitesi düşüktür. Bu sorunu aşmak için geliştirilen MTX110 (nanopartikül panobinostat) konveksiyonla güçlendirilmiş dağıtım yöntemiyle doğrudan tümöre verildiğinde küçük ölçekli çalışmalarda 26 aylık bir medyan sağ kalım başarısı göstermiştir. Bu rakam tarihsel verilere göre dramatik bir iyileşmedir.
Tümörlerin yaklaşık %30’unda görülen CDK4/6 amplifikasyonlarını hedefleyen hücre döngüsü inhibitörleri olan ribociclib ve abemaciclib özellikle radyoterapi ile kombine edildiğinde sağ kalım sürelerinde artış sağlamıştır. Ribociclib kullanılan bir faz I/II çalışmada 1 yıllık genel sağ kalım oranı %89 olarak saptanmıştır.
Yapılan çalışmalarda H3K27M mutasyonlu pons gliomu hücrelerinin yüzeyinde GD2 gangliyozit reseptörünün yüksek düzeyde eksprese edildiği keşfedilmiştir. Anti-GD2 CAR-T hücre tedavisi uygulanan 11 hastanın yer aldığı faz I klinik çalışmada (NCT04196413) tedavi edilen hastaların 4'ünde tümör hacminde sırasıyla %52, %54, %91 ve %100’e varan dramatik tümör küçülmeleri izlenmiştir. Bir hastada ise 30 ayı aşan ve halen devam eden tam klinik ve radyolojik yanıt elde edilmiştir.
Pons gliomunda hedeflenmiş tedaviler bundan on yıl önce sadece teorik birer varsayımken bugün hastaların yaşam süresini iki katına çıkaran ve yaşam kalitesini koruyan somut klinik gerçekliklere dönüşmüştür. Moleküler profilleme ve yeni hedeflenmiş tedaviler ile birlikte bu trajik hastalıkta gelecek için yeni bir umut ışığı doğmuştur.
Kaynaklar
1. Zhu J, Tsoli M, Bertoldo J, Mueller S, Ziegler DS. A new hope: Clinical advances in targeted therapies for pediatric diffuse midline glioma. Neurooncol Adv. 2025;8(Suppl 2).
2.Monje M, Cooney T, Glod J, et al. Phase I trial of panobinostat in children with diffuse intrinsic pontine glioma: a report from the Pediatric Brain Tumor Consortium (PBTC-047). Neuro-Oncology, 2023; 25( 12): 2262–2272.
3.Mueller S, Kline C, Stoller S, et al. PNOC015: repeated convection-enhanced delivery of MTX110 (aqueous panobinostat) in children with newly diagnosed diffuse intrinsic pontine glioma. Neuro-Oncology, 2023; 25(11): 2074–2086.
4.Arrillaga-Romany I, Gardner SL, Odia Y, et al. ONC201 (Dordaviprone) in recurrent H3 K27M–mutant diffuse midline glioma. Journal of Clinical Oncology, 2024; 42(13): 1542–1552.
5.Majzner RG, Ramakrishna S, Yeom KW, et al. GD2-CAR T cell therapy for H3K27M-mutated diffuse midline gliomas. Nature, 2022; 603(7903): 934–941.
6.Gala-López B, Alonso MM, Tejada S, et al. Oncolytic adenovirus DNX-2401 for naive diffuse intrinsic pontine glioma: a phase I trial. New England Journal of Medicine, 2023; 388(21): 1964–1975.
