Rabdomyosarkom (RMS) çocukluk ve ergenlik dönemindeki en yaygın yumuşak doku sarkomu türüdür. İskelet kası hücrelerine benzeyen ilkel mezenkimal hücrelerden köken alır. Hastalık başlıca embriyonal, alveolar, iğsi hücreli/sklerozan (SCRMS) ve pleomorfik olmak üzere alt tiplere ayrılır. Alveolar rabdomyosarkom olgularının büyük bir kısmında PAX3 veya PAX7 genlerinin FOXO1 geni ile füzyonu sonucu ortaya çıkan PAX3::FOXO1 veya PAX7::FOXO1 onkojenik füzyon proteinleri saptanır. Bu moleküler ayrım günümüzde risk sınıflandırmasının temelini oluşturmaktadır.
Lokalize ve düşük riskli hastalıklarda %90'ın üzerinde genel sağ kalım oranları yakalanabilirken, metastatik veya yüksek riskli olgularda bu oran ne yazık ki %20-30 seviyelerinde kalmaktadır. Kırk yılı aşkın süredir standart kemoterapi, cerrahi ve radyoterapi üçlüsüne dayanan yaklaşımlar yüksek riskli hasta grubunda prognozu değiştirememiştir. Üstelik uygulanan yoğun tedaviler; işitme ve görme kusurları, büyüme geriliği, infertilite ve ikincil kanser riskleri gibi yaşam kalitesini ciddi biçimde zedeleyen kalıcı yan etkilere yol açmaktadır. Bu durum moleküler odaklı hedeflenmiş tedavilerin acilen geliştirilmesini zorunlu kılmaktadır.
1970'li ve 1990’lı yıllar arasında cerrahi ve radyoterapiye eklenen vinkristin, aktinomisin-D ve siklofosfamid (VAC) protokollerinin standartlaşması, düşük riskli olgularda önemli başarılar sağlamıştır. 2000'li yıllarda alveolar alt tiplerde PAX::FOXO1 füzyon genlerinin keşfi histolojik sınıflandırmanın yerini genetik risk stratifikasyonuna bırakmasını sağlamıştır. Günümüz de EpSSG RMS 2005 klinik çalışması ile yüksek riskli hastalarda siklofosfamid ve vinorelbin içeren idame kemoterapisinin sağkalım avantajı gösterilmiştir. Buna karşın metastatik olgularda 5 yıllık genel sağkalım %29 civarında seyretmektedir.
Rabdomyosarkom tedavisinde geleneksel sitotoksik ilaçların yarattığı sistemik toksisiteyi azaltmak ve dirençli olguları aşmak amacıyla hedeflenmiş tedaviler gündeme gelmiştir. İlk kuşak hedeflenmiş ajanlar (örneğin IGF1R monoklonal antikorları R1507 ve cixutumumab), nüks/dirençli vakalarda tek başlarına sınırlı ve geçici yanıtlar üretmiştir. Bu başarısızlık, tümör hücrelerinin alternatif sinyal yollarını (bypass mekanizmaları) devreye sokmasından kaynaklanmıştır. Günümüzde ise doğrudan füzyon proteinlerine (PAX3::FOXO1), transkripsiyon regülatörlerine (MYOD1, P300/CBP, TEAD) ve hücre yüzeyi antijenlerine (FGFR4, B7-H3/CD276) odaklanan modern hedeflenmiş ajanlar (PROTAC degraderlar, bispesifik antikor-ilaç konjugatları ve CAR-T hücreleri) geliştirilmektedir.
Fibroblast Büyüme Faktörü Reseptörü 4 (FGFR4): FGFR4, PAX::FOXO1 füzyon proteinlerinin doğrudan bir transkripsiyonel hedefidir. FGFR4'ü hedefleyen antikanser stratejiler sağkalımı artırır, metastatik potansiyeli azaltır, ve doku toksisitesini minimize eder. FGFR4'e özgü CAR-T hücre terapileri (örneğin NCT06865664 numaralı Faz 1 klinik çalışması) gelecek için umut vaat etmektedir.
B7-H3 (CD276) ve Antikor-İlaç Konjugatları (ADC): B7-H3 rabdomyosarkom hücre yüzeyinde yaygın olarak eksprese edilen bir immün kontrol noktasıdır. Geleneksel kemoterapilere kıyasla hücre yüzeyini doğrudan tanıyan ADC’ler, sitotoksik yükü doğrudan tümör hücresine taşıyarak sistemik yan etkileri (kemik iliği baskılanması ve nörotoksisite gibi) önemli ölçüde düşürür. DS7300a (vobramitamab duocarmazine) gibi B7-H3 hedefli ADC’ler çeşitli pediatrik solid tümör modellerinde güçlü antitümör aktivite göstermiştir. B7-H3 CAR-T hücreleri ile yürütülen STRIVE-02 (NCT04483778) gibi ilk insanlı Faz 1 çalışmalarında tedavinin iyi tolere edildiği ve uygun hastalarda kısmi yanıtlar elde edildiği bildirilmiştir.
MEK İnhibitörleri ve Bakım Tedavisi: Trametinib gibi MEK inhibitörlerinin standart kemoterapiye (özellikle idame tedavisinde vinorelbin ve siklofosfamide) eklenmesi, standart kemoterapiden kaçan hücre popülasyonunu hedefler. Normal kemoterapi ajanları tüm hücreleri tahrip edip ağır mukozit ve hematolojik toksisitelere yol açarken, hedeflenmiş MEK/BRAF veya PI3K kombinasyonları aralıklı şemalarla uygulandığında yaşam kalitesini korur ve nüks oranlarını düşürür.
Çift Hedefli (Bicistronic) CAR-T Hücreleri hem FGFR4 hem de B7-H3 (CD276) antijenlerini aynı anda hedefleyen CAR-T hücreleri antijen heterojenitesinden kaynaklanan direnç kaçışlarını önlemede yüksek potansiyele sahiptir.
Rabdomyosarkom tedavisinde onlarca yıldır kullanılan geleneksel yöntemler lokal kontrol sağlasa da, yüksek riskli ve metastatik olgularda yetersiz kalmakta ve ciddi uzun vadeli yan etkilere yol açmaktadır. Hastalığın moleküler temellerinin –özellikle PAX::FOXO1 füzyon proteinleri, FGFR4 mutasyonları ve B7-H3 gibi yüzey antijenlerinin– aydınlatılması, hassas tıp uygulamalarının ve hedeflenmiş tedavilerin önünü açmıştır. Önümüzdeki dönemde FGFR4 ve B7-H3 odaklı CAR-T hücre terapileri, antikor-ilaç konjugatları ve yenilikçi epigenetik regülatörler gibi modern yaklaşımlar bu zorlu hastalıkta sağkalım oranlarını artırmak ve hastaların yaşam kalitesini yükseltmek adına en büyük umut ışığı olmaya devam edecektir.
Kaynaklar
- Baxter JS, Montiel Equihua C, Molenaar JJ, et al. Paediatric Therapeutic Development Workshop on rhabdomyosarcoma. Br J Cancer. 2026;135(4):488-502.
- Safarzadeh Kozani P, Dashti Shokoohi S, Safarzadeh Kozani P. CAR-T cell immunotherapy in rhabdomyosarcoma. J Transl Med. 2026;24(1):316.
- Houghton PJ, Bjornsti MA. Rhabdomyosarcoma: development of molecular therapeutics under the microscope. Expert Opin Ther Targets. 2025;29(8):537-555. doi:10.1080/14728222.2025.2551106
- Ziemba B, Lukow K. Molecular Targets in Alveolar Rhabdomyosarcoma: A Narrative Review of Progress and Pitfalls. Int J Mol Sci. 2025;26(11):5204.
