“Toplumları kurtaran keşifler bazen hayatın içinden tesadüfi doğar.”
Tıp tarihinin bazı dönemleri, yeni bir ilacın veya yeni bir tedavinin bulunması ile tarihsel olarak basitçe açıklanacak dönemler değildir. Çünkü bu dönemlerde devrimleşen şey sadece hastalıkların tedavi edilmesi kadar basit değildir. İnsanların hastalıklara bakışı, hekimlerin mesleğine olan güveni ve en önemlisi de toplumların ölüm karşısındaki çaresizliği bu döneme bakış açımızı belirler. Bana göre antibiyotiklerin ortaya çıkışı, tıp tarihindeki büyük kırılma noktalarından biridir. Tıp Tarihin 5 önemli keşfini sayın deseler mikropların ve antibiyotiğin keşfi bu beşlinin üst sırasında yerini alır.
19.yüzyılın sonlarına gelindiğinde artık hastalıkların önemli bir bölümünün mikroorganizmalar tarafından oluşturulduğu biliyordu. Pasteur mikroorganizmaların hastalıklarla ilişkisini göstermişti. R.Koch belirli mikroorganizmalarla belirli hastalıklar arasındaki bağı ortaya koymuştu. Semmelweis vb. ellerimizi yıkamamız gerektiğini anlatmış, Lister cerrahi antisepsinin önemini göstermişti. Yani insanlık sonunda düşmanını görmüştü. (Düşman mıydı dost muydu? Bu söylem yazıdan çıkarılacak dersle de alakalı olacaktır.)
Ancak çok önemli bir problem vardı. Mikrobu bulmuştuk. Onun dünyasına adım atmış onu tanımıştık. Onun nereden geldiğini, nasıl yayıldığını ve insanları nasıl hasta ettiğini anlamaya başlamıştık. Ama enfeksiyon başladıktan ve mikrop çoğalım büyük ordular oluşturup vücudumuzun her kalesini tek tek yıkarken onu nasıl ortadan kaldıracağımızı veya yeneceğimizi hâlâ tam olarak bilmiyorduk.
Bugün basit gördüğümüz bir yara enfeksiyonu, zatürre veya boğaz enfeksiyonu o yıllarda bir birçok insanın ölüm nedeni olabiliyordu. Cerrah ameliyatını başarıyla tamamlıyor ancak hasta birkaç gün sonra gelişen enfeksiyondan kaybedilebiliyordu. Kadınlar doğumdan sonra enfeksiyon nedeniyle ölüyordu. Küçük bir deri yarası ilerleyerek sepsise dönüşebiliyordu. Tüberküloz ise dünyanın hemen her yerinde milyonlarca insanı yavaş yavaş öldürmeye devam ediyordu.
Aşılar bazı hastalıklara karşı korunma sağlamıştı. Antisepsi ve hijyen enfeksiyonların yayılmasını azaltmıştı. Fakat hekimlerin elinde vücuda girdikten sonra bakteriyi doğrudan hedef alabilecek güvenilir bir silah henüz yoktu. İşte antibiyotik devrimi böyle bir ortamda başladı.
1928 yılında Londra'da St. Mary's Hospital'da çalışan Alexander Fleming, tatilden laboratuvarına döndüğünde çalışma masasındaki Petri kaplarını incelemeye başladı. Fleming'in laboratuvarının son derece düzenli olduğu pek söylenemezdi. İçlerinde stafilokok bakterilerinin bulunduğu bazı kültür kapları masada kalmıştı. Normal şartlarda bu kaplardan birinin küfle kontamine olması, deneyin bozulduğu anlamına gelirdi. Çoğu araştırmacı muhtemelen o kültür kabını çöpe atar ve çalışmasına devam ederdi. Fleming ise atmadı. Çünkü küfün çevresinde dikkatini çeken farklı bir alan gördü. Bakteriler kabın büyük bölümünde üremeye devam ederken, küf kolonisinin hemen çevresinde bakteriler kaybolmuştu. Başka bir ifadeyle, küfün bulunduğu bölgede stafilokoklar yaşayamıyordu.
Bir an için gözünüzü kapatın ve o laboratuvarı düşünün.
Masanın üzerinde kirlenmiş bir kültür kabı var. Bir tarafta bakteriler çoğalırken diğer tarafta tesadüfen düşmüş bir küf var. Ve o kültür kabına bakan bir hekim, herkesin “kontaminasyon” diyerek çöpe atabileceği şeyi farklı bir gözle görüyor. İşte Fleming ve onun gibi düşünenlerin asıl başarısı tam olarak burada başlar. Çünkü bilim tarihinde tesadüfler çoktur. Fakat her tesadüf bir keşfe dönüşmez. Tesadüfü keşfe dönüştüren şey, karşısındaki olağandışı durumu fark eden insanın dikkatidir.
Fleming küfün çevresindeki bakterilerin neden öldüğünü araştırmaya başladı. Küfün Penicillium cinsinden olduğunu belirledi ve bakterilerin büyümesini engelleyen maddeye “penisilin” adını verdi. Böylece insanlık tarihinde ilk kez bakterilere karşı olağanüstü etkili olacak ve hala günümüzde bu etkinliğini yitirmemiş bir maddenin keşfi oldu. Ancak burada çoğu zaman gözden kaçırılan önemli bir ayrıntı vardır. Penisilinin bulunması ile penisilinin milyonlarca insanın hayatını kurtaran bir ilaca dönüşmesi aynı şey değildir. Fleming çok önemli bir şey keşfetmişti ama elindeki madde son derece kararsızdı. Penisilin kolayca bozuluyor, saflaştırılması zor oluyor ve yeterli miktarda üretilemiyordu. Bu nedenle Fleming'in keşfi uzun yıllar boyunca laboratuvar sınırlarının dışına çıkamadı.
Aslında tıp tarihinin en büyük ilaç devrimlerinden biri başlamıştı. Fakat henüz hiç kimse bunun ne kadar büyük bir değişime yol açacağını tam olarak bilmiyordu. Çünkü penisilinin gerçek hikâyesinin ikinci bölümü, Fleming'den yaklaşık on yıl sonra başlayacaktı.
Penisilinin gerçek anlamda bir ilaca dönüşmesi için yaklaşık on yıl geçmesi gerekti. Fleming'in keşfi bilim dünyasında biliniyordu ama penisilini yeterli miktarda üretmek ve tedavide kullanılabilecek hâle getirmek hâlâ mümkün değildi. İşte bu noktada iki isim devreye girdi: Howard Florey ve Ernst Chain.
1940'lı yılların başında Florey ve Chain, Fleming'in yıllar önce yayımladığı çalışmayı yeniden ele aldılar. Penisilini saflaştırmaya, etkisini deneysel olarak göstermeye ve en önemlisi tedavide kullanılabilecek miktarlarda üretmenin yollarını bulmaya çalıştılar. Hayvan deneylerinde başarılı sonuçlar aldılar. Artık sırada insan vardı. Ve 1941 yılında tıp tarihinin en çarpıcı antibiyotik hikâyelerinden biri yaşandı. Albert Alexander isimli bir polis memurunda ağır bir enfeksiyon gelişmişti. Her şey yüzündeki küçük bir çizikle başlamıştı. Ancak enfeksiyon ilerlemiş ve dönemin tedavi imkânları yetersiz kalmıştı. Alexander'ın durumu giderek kötüleşiyordu. Hekimlerin elinde onu kurtarabilecek çok az seçenek vardı. Sonunda penisilin kullanılmasına karar verildi. Tedaviden sonra beklenenin ötesinde bir düzelme görüldü. Ateşi azaldı. Klinik durumu toparlamaya başladı. Enfeksiyon geriliyordu. İlk kez ağır bir bakteriyel enfeksiyonun, doğrudan mikroorganizmayı hedefleyen bir maddeyle geri çekildiği görülüyordu.
Fakat bu hikâyenin sonu ne yazık ki iyi bitmedi. Elde yeterli penisilin yoktu. Tedavinin devam ettirilebilmesi için gereken miktar üretilemiyordu. Penisilin tükendi. Enfeksiyon tekrar ilerledi ve Albert Alexander hayatını kaybetti.
Bence bu vaka antibiyotik tarihinin en acı ama en öğretici anlarından biridir. Çünkü ortada işe yarayan bir ilaç vardı. Hekimler ilacın etkisini görmüşlerdir. Hasta iyileşmeye başlamıştır. Ancak insanlık henüz o ilacı yeterince üretemiyordur. Yani sorun artık “İşe yarayan bir ilaç var mı?” sorusu değildi. Sorun şuydu: “Bu ilacı milyonlarca insana nasıl ulaştıracağız?”
Tam da bu sırada İkinci Dünya Savaşı bütün şiddetiyle devam ediyordu. Cephelerden binlerce yaralı asker geliyor, yaraların kendisinden çok sonrasında gelişen enfeksiyonlar insanları öldürüyordu. Geçmiş savaşlarda küçük bir yara bile birkaç gün içinde ölümcül hâle gelebiliyordu. Kurşun çıkarılabiliyor, kırık tedavi edilebiliyor, kanama kontrol altına alınabiliyordu. Fakat yara enfekte olduğunda hekimin elindeki imkânlar son derece sınırlıydı.
Penisilin bu tabloyu değiştirebilecek güçteydi. İngiltere, Amerika Birleşik Devletleri ve Kanada'da penisilinin üretimini artırmak için büyük bir çalışma başladı. Laboratuvar ölçeğinde üretilen bir madde, kısa süre içinde endüstriyel ölçekte üretilmeye çalışıldı. Savaşın oluşturduğu büyük ihtiyaç, bu süreci olağanüstü hızlandırdı. Birkaç yıl içinde penisilin cephe hastanelerine ulaşmaya başladı. Sonuç gerçekten çarpıcıydı. Yara enfeksiyonları daha kolay kontrol altına alınabiliyor, daha önce kaybedilecek askerler hayatta kalabiliyor ve enfeksiyon nedeniyle yapılmak zorunda kalınan bazı amputasyonlar önlenebiliyordu. Antibiyotik artık laboratuvarda ilginç bir keşif olmaktan çıkmıştı. Cerrahinin, savaş tıbbının ve günlük hekimlik pratiğinin içine girmişti.
Bana göre burada üzerinde durulması gereken önemli bir nokta daha vardır. Genelde hep bilim tarihinde çoğu büyük keşfi tek bir kişinin adıyla hatırlamaya alışığızdır. Penisilin denildiğinde de akla doğal olarak Alexander Fleming gelir. Ancak bir keşfin yapılması ile o keşfin insanlığa ulaşması aynı şey değildir. Fleming bakterilerin küfün çevresinde öldüğünü fark etti. Florey ve Chain ise bu bulguyu tedavi edilebilir bir ilaca dönüştüren sürecin önünü açtı. Bu nedenle 1945 yılında Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü Alexander Fleming, Howard Florey ve Ernst Chain arasında paylaştırıldı. Aslında bu üç isim antibiyotik devriminin birbirini tamamlayan üç farklı aşamasını temsil ediyordu: gözlem, geliştirme ve klinik uygulama.
Fakat antibiyotik hikâyesi yalnızca penisilinle başlamamıştı. Penisilinin klinik kullanıma girmesinden önce de bakteriyel enfeksiyonları kimyasal maddelerle tedavi etme arayışı devam ediyordu. 1930'lu yıllarda geliştirilen sulfonamidler, bu arayışın ilk büyük başarılarından biri oldu. Bunların en bilinenlerinden biri Prontosil adı verilen kırmızı renkli bir boya türeviydi. Prontosil'in bazı bakteriyel enfeksiyonlarda etkili olduğunun görülmesi tıp dünyasında büyük heyecan yarattı. Sepsis, pnömoni ve bazı boğaz enfeksiyonlarında daha önce sahip olunmayan bir tedavi seçeneği ortaya çıkmıştı. Böylece hekimler ilk kez sistemik olarak verilen kimyasal bir maddenin bakteriyel enfeksiyonların seyrini değiştirebildiğini görmeye başladılar.
Antibakteriyel tedavinin artık bir hayal olmadığı anlaşılmıştı. Ancak daha büyük bir sorun hâlâ çözülmemişti. Dünyanın en ölümcül enfeksiyonlarından biri olan tüberküloz, bütün bu gelişmelere rağmen milyonlarca insanı öldürmeye devam ediyordu. Sanatoryumlar hasta doluydu. Hastalar aylarca, hatta yıllarca tedavi edilmeye çalışılıyor fakat etkili bir ilaç bulunamıyordu.
Türkiye açısından bakıldığında da tablo farklı değildi. Cumhuriyetin ilk yıllarında verem, ülkenin en önemli halk sağlığı sorunlarından biri hâline gelmişti. Özellikle yoksulluk, kötü beslenme, kalabalık yaşam koşulları ve savaş yıllarının bıraktığı sosyal sorunlar hastalığın yayılmasını kolaylaştırıyordu. 1940'lı yıllarda Türkiye'de her yıl yaklaşık bin kişiden 2–3'ünün verem nedeniyle hayatını kaybettiği bildirilmektedir ve hastalık dönemin başlıca ölüm nedenlerinden biri olarak kabul edilmekteydi. Cumhuriyet yönetimi tehlikeyi erken fark etmişti. 1923'te İstanbul Verem Savaş Cemiyeti kurulmuş, 1924'te Heybeliada Sanatoryumu açılmıştı. 1930 tarihli Umumi Hıfzıssıhha Kanunu ile verem bildirimi zorunlu hastalıklar arasına alınmış, 1931'den itibaren BCG aşısı uygulamalarına başlanmıştı. Antibiyotik olmadığından hastalar çoğunlukla uzun süreli istirahat, iyi beslenme, temiz hava ve sanatoryum koşullarıyla tedavi edilmeye çalışılıyordu.
1943 yılında bu tabloyu değiştirecek yeni bir antibiyotik keşfedildi: Streptomisin.
Selman Waksman ve çalışma grubunun yürüttüğü araştırmalar sonucunda ortaya çıkan streptomisin, özellikle tüberküloza karşı etkili ilk önemli antibiyotiklerden biri oldu. Bu gelişmenin ne anlama geldiğini bugün anlamamız biraz zor olabilir. Çünkü tüberkülozu bugün tedavi edilebilir bir enfeksiyon olarak görüyoruz. Oysa o yıllarda tüberküloz tanısı çoğu hasta için uzun bir hastalık döneminin, izolasyonun ve çoğu zaman ölümün başlangıcı anlamına geliyordu.
Streptomisinin ortaya çıkmasıyla birlikte ilk kez bu hastalığa karşı gerçekten etkili bir farmakolojik silah elde edilmişti. Artık insanlık mikrobu yalnızca görebilen bir noktada değildi. Onu öldürebiliyordu da.
Antibiyotiklerin keşfinden sonra tıp çok hızlı değişmeye başladı. 1950 ile 1970 yılları arasındaki dönem bugün çoğu kaynakta antibiyotiklerin altın çağı olarak kabul edilir. Tetrasiklinler, eritromisin, ampisilin, gentamisin, vankomisin, rifampisin ve metronidazol gibi birçok önemli antibiyotik bu dönemde klinik kullanıma girdi. Bunun sonucu yalnızca enfeksiyon hastalıklarının daha iyi tedavi edilmesi olmadı. Cerrahi daha güvenli hâle geldi. Doğum sonrası enfeksiyonlara bağlı ölümler azaldı. Ağır enfeksiyonların tedavi edilebilir hâle gelmesi yoğun bakımın gelişmesini kolaylaştırdı. Organ nakilleri, kemoterapi uygulamaları ve yenidoğan yoğun bakım gibi bugün modern tıbbın vazgeçilmez parçaları olan birçok alan, antibiyotiklerin sağladığı güvenlik olmadan bugünkü düzeyine ulaşamazdı.
Bence antibiyotiklerin tıptaki gerçek önemini anlamak için yalnızca kaç enfeksiyonu tedavi ettiğine bakmak yeterli değildir. Antibiyotikler aynı zamanda başka tıbbi tedavilerinde(örneğin cerrahi öncesi ve sonrası) yapılabilmesini de mümkün hâle getirmiştir. Bugün bir hastaya büyük bir cerrahi girişim yapabiliyorsak, kemoterapi nedeniyle bağışıklığı baskılanmış bir hastayı takip edebiliyorsak veya organ nakli sonrası gelişebilecek enfeksiyonlarla mücadele edebiliyorsak bunun arkasında antibiyotik çağının oluşturduğu büyük güvenlik alanı vardır.
Ancak bilim tarihinde çoğu büyük başarıda olduğu gibi burada da yeni bir sorun ortaya çıktı. Bakteriler antibiyotiklere karşı direnç geliştirmeye başladı. Madem bu bir savaştı. Savunma savaşı da kaçınılmazdı. Stratejik hatalar hücum yöntemlerini etkisiz bırakacak savunma hatlarına neden oluyordu. Aslında bu tehlike daha antibiyotik çağının başında fark edilmişti. Alexander Fleming 1945 yılında Nobel Ödülü konuşmasında penisilinin yanlış veya yetersiz kullanılmasının dirençli bakterilerin seçilmesine yol açabileceği konusunda açık biçimde uyarıda bulunmuştu. Yani antibiyotik direnci sonradan ortaya çıkan, hiç beklenmeyen bir problem değildi. Tehlikenin geleceği daha başlangıçta onu keşfeden tarafından görülmüştü. Fakat buna rağmen hayatın tabi gerçekleri gibi insanlık yine bunu görmezden geldi ve antibiyotikler yıllar boyunca çok geniş ve çoğu zaman gereksiz şekilde kullanıldı. Viral enfeksiyonlarda antibiyotik verilmesi, kültür sonucu beklenmeden geniş spektrumlu ilaçlara başlanması, gereğinden uzun tedaviler, tarım ve hayvancılıkta yoğun antibiyotik kullanılması ve hastanelerdeki yüksek antibiyotik baskısı direnç gelişimini hızlandırdı.
Burada biz hekimlerin de sorumluluğunun çok olduğunu kabul etmemiz gerekir. Çünkü antibiyotik direncini yalnızca bakterilerin biyolojik adaptasyonu ile açıklamak eksik olur. Direnç aynı zamanda yanlış insan davranışlarının ve özellikle yanlış ilaç kullanımının sonucudur. Bir antibiyotik verildiğinde duyarlı bakterilerin büyük bölümü ortadan kalkabilir. Fakat doğal olarak daha dirençli olan bakteriler hayatta kalabilir. Zaman içerisinde bu bakteriler çoğalır ve dirençli popülasyonlar oluşur. Ardından daha önce kolaylıkla tedavi edilebilen enfeksiyonlar çok daha zor tedavi edilmeye başlanır.
Bugün MRSA (Metisiline dirençli Staphylococcus aureus), VRE (Vankomisine dirençli Enterococcus), ESBL (Genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz üreten bakteriler) üreten gram negatif bakteriler, karbapenemaz üreten Klebsiella türleri ve karbapenem dirençli enterik bakteriler yoğun bakımlar ve hastanelerin en önemli sorunları arasındadır. Özellikle yoğun bakımda çalışan bir hekim için antibiyotik direnci teorik bir konu değildir. Günlük hayatın içindedir.
Kültür sonucunda elimizde yalnızca birkaç etkili antibiyotik kaldığını görmek, bazen hiçbir güvenilir tedavi seçeneğinin bulunmadığı bir enfeksiyonla karşılaşmak veya birkaç yıl önce rahatlıkla tedavi edilebilen bir bakterinin artık çoklu ilaç direnci gösterdiğini görmek bu sorunun ne kadar ciddi olduğunu açık biçimde gösterir. Antibiyotiklerin bize sağladığı büyük üstünlüğü yanlış kullanarak yavaş yavaş kaybetme ihtimalimiz vardır. İşte “antibiyotik sonrası dönem” denilen tehlikenin temelinde bu düşünce bulunmaktadır.
Eğer antibiyotik direnci kontrol edilemezse bugün basit kabul ettiğimiz bir idrar yolu enfeksiyonu tekrar ciddi bir hastalığa dönüşebilir. Apandisit ameliyatı, sezaryen veya herhangi bir büyük cerrahi girişim enfeksiyon nedeniyle daha riskli hâle gelebilir. Kanser tedavileri zorlaşabilir. Organ nakilleri çok daha tehlikeli olabilir. Yoğun bakım enfeksiyonlarında zaten sınırlı olan tedavi seçenekleri daha da azalabilir.
Yani mesele yalnızca antibiyotiklerin etkisiz kalması değildir. Modern tıbbın çok büyük bir bölümünün güvenliği antibiyotiklerin etkili kalmasına bağlıdır. Bu nedenle bugün bilim dünyası yeni antibiyotik sınıflarının yanında bakteriyofaj tedavileri, antimikrobiyal peptidler, direnç genlerini hedefleyen yeni moleküler yaklaşımlar, aşı programları ve daha güçlü enfeksiyon kontrol stratejileri üzerinde çalışmaktadır. Ancak bütün bunların yanında belki de elimizdeki en etkili yöntem hâlâ en basit olanıdır: Antibiyotiği doğru hastaya, doğru zamanda, doğru dozda ve gerektiği kadar vermek.
Türkiye'de de antibiyotik kullanımı uzun yıllar boyunca oldukça yaygın ve zaman zaman kontrolsüz olmuştur. Antibiyotiklerin toplumda birçok hastalığın hızlı çözümü olarak görülmesi, gereksiz kullanımı artırmıştır. Sonraki yıllarda reçete kontrolünün güçlendirilmesi ve akılcı ilaç kullanımına yönelik uygulamalar önemli adımlar olmuştur. Buna rağmen antibiyotik direnci bugün hâlâ hem ülkemiz hem de dünya için ciddi bir sorun olmaya devam etmektedir.
Antibiyotik direnci; üzerine konferanslar, sempozyumlar düzenlenebilecek ve sayısız bilimsel çalışma yazılabilecek kadar geniş ve önemli bir konudur. Biz burada yalnızca tarihsel gelişimi açısından kısa şekilde değindik. Çünkü temel amacımız, antibiyotik direncinin ortaya çıkışını ve tıp tarihi içerisindeki yerini anlatmaktı. Oysa konu; mikrobiyoloji, enfeksiyon hastalıkları, farmakoloji, yoğun bakım, halk sağlığı, tarım ve hayvancılığı da içine alan çok boyutlu ve multidisipliner bir alandır.
Tıp tarihine biraz daha geniş açıdan baktığımızda antibiyotik devriminin de tek bir coğrafyanın veya tek bir medeniyetin hikâyesi olmadığını görürüz. Doğu toplumları veba, kolera ve tüberküloz gibi büyük salgınlarla yüzyıllar boyunca mücadele etti. İslam tıbbında bulaşıcı hastalıklar, karantina ve hastaların ayrılması gibi yaklaşımlar çok erken dönemlerden itibaren tartışıldı. Batı'da ise mikrop teorisinin gelişmesi, laboratuvar mikrobiyolojisi ve deneysel farmakolojinin ilerlemesiyle birlikte enfeksiyonlara karşı doğrudan biyolojik ve kimyasal saldırı başladı. Bu nedenle antibiyotik çağını yalnızca Fleming'in laboratuvarındaki bir Petri kabına indirgemek doğru değildir. O Petri kabı son derece önemliydi. Ama o kabın arkasında yüzyıllar boyunca hastalıkları anlamaya çalışan hekimler, mikrobu keşfeden bilim insanları, enfeksiyonun bulaşmasını araştıran araştırmacılar, laboratuvarlarda yeni moleküller arayan kimyacılar ve binlerce hastanın klinik gözlemleri vardı. Bilim burada da yine ortak birikim üzerinden ilerlemişti.
Sonuç olarak; Belki de antibiyotik tarihinin bugünün hekimlerine bıraktığı en önemli ders budur. İnsanlık mikrobu anlamak, onu tanımak ve sonunda etkisiz hâle getirecek ilaçları bulmak için yüzyıllar harcadı. Bugün bizim sorumluluğumuz ise bu ilaçları doğru kullanarak etkilerini korumaktır. Çünkü iyi hekimlik bazen doğru antibiyotiği başlamak kadar, gereksiz olduğunda başlamamayı da bilmektir. Antibiyotikler tıbbın kaderini değiştirdi; bundan sonraki kaderlerini ise büyük ölçüde biz hekimler belirleyeceğiz.
