Bir ağacın kabuğu, dünyanın en tanınmış ilaçlarından birinin ortaya çıkmasına nasıl katkı sağladı?
Bugün aspirin dediğimiz asetilsalisilik asidin hikâyesi bir laboratuvarda başlamadı. İlk bölümünde kimya fabrikaları, tabletler ya da reçeteler yoktu. İnsanların ağrıyı ve ateşi hafifletmek için doğayı gözlemlemesi, bitkileri denemesi ve bu deneyimi kuşaktan kuşağa aktarması vardı.
Bu hikâyenin en tanınmış bitkilerinden biri söğüttür.
Ancak baştan önemli bir ayrım yapmak gerekiyor:
Söğüt kabuğu aspirin değildir.
Söğüt türleri salisin başta olmak üzere çeşitli salisilatlarla ilişkili doğal bileşikler içerir. Aspirinin etkin maddesi olan asetilsalisilik asit ise söğüt kabuğundan hazır halde çıkarılan bir madde değil, kimyasal sentezle elde edilen farklı bir bileşiktir.
Dolayısıyla aspirinin tarihi, bir ağacın kabuğunun doğrudan ilaca dönüştürülmesinden çok daha fazlasıdır. Bu tarih; geleneksel gözlemin kimya, farmakoloji ve klinik araştırmayla birleşmesinin öyküsüdür.
Binlerce yıl önce başlayan gözlem
Salisilat içeren bitkilerin tıbbi amaçlarla kullanımı antik çağlara kadar uzanır.
Tıp tarihi literatüründe Mezopotamya ve eski Mısır'da söğüt ve benzeri bitkilerin çeşitli rahatsızlıkların tedavisinde kullanıldığına ilişkin kayıtlar bulunur. Antik Yunan ve Roma tıp geleneğinde de söğüt preparatlarının ağrı, ateş ve inflamasyonla ilişkili yakınmalarda kullanıldığı aktarılır.
Hipokrat, Dioscorides, Plinius ve Galen gibi antik dönem hekim ve yazarlarının söğüdün tıbbi kullanımından söz ettiği tarihsel çalışmalarda belirtilmektedir.
Ancak antik çağda kullanılan bu ürünleri bugünkü aspirinle aynı kabul etmek doğru değildir.
O dönemde etkin maddelerin kimyasal yapısı bilinmiyor, standart doz kullanılmıyor ve modern klinik araştırma yöntemleri bulunmuyordu.
İnsanların gözlemlediği şey daha basitti:
Bazı bitkiler ağrıyı ve ateşi hafifletebiliyordu.
1763: Söğüt kabuğu bilimsel kayıtlarda
Modern aspirin tarihinin önemli dönüm noktalarından biri 18. yüzyılda yaşandı.
İngiliz din adamı Edward Stone, söğüt kabuğunun ateşli hastalıklardaki etkisine ilişkin gözlemlerini Royal Society'ye bildirdi. Çalışması 1763 yılında Philosophical Transactions'ta yayımlandı.
Stone'un yaptığı çalışma elbette bugünkü anlamıyla randomize kontrollü bir klinik araştırma değildi. Ancak söğüt kabuğunun etkisini belirli sayıda hastada sistematik biçimde gözlemleyerek sonuçlarını bilimsel bir kuruma bildirmesi açısından önemliydi.
Bundan sonra temel soru değişmeye başladı:
Söğüdün içinde bu etkiyle ilişkili hangi maddeler vardı?
19. yüzyıl: Salisinin peşine düşülüyor
- yüzyılın başlarında organik kimyadaki gelişmeler, araştırmacıların bitkilerdeki maddeleri birbirinden ayırabilmesini sağladı.
1820'lerin sonlarında söğüt kabuğundaki salisinin ayrıştırılması ve saflaştırılması konusunda önemli ilerlemeler kaydedildi. Alman farmakolog Johann Andreas Buchner ile Fransız eczacı Henri Leroux, bu dönemin öne çıkan isimleri arasında yer aldı.
Böylece yüzyıllardır kullanılan bir bitki ilk kez modern kimyanın araçlarıyla incelenmeye başlanmıştı.
Artık bilim insanları yalnızca söğüt kabuğunun işe yarayıp yaramadığını değil, hangi moleküllerin bu etkilerle ilişkili olduğunu araştırıyordu.
Salisinden salisilik aside
Bir sonraki önemli aşama İtalyan kimyager Raffaele Piria'nın çalışmalarıyla geldi.
Piria, 1830'ların sonlarında salisin üzerinde yaptığı kimyasal çalışmalarla salisilik asit kimyasının gelişmesine önemli katkıda bulundu.
Bundan sonra amaç, etkili maddeleri yalnızca bitkilerden ayırmak değil, kimyasal olarak üretmekti.
Alman kimyager Hermann Kolbe ve daha sonra geliştirilen Kolbe-Schmitt yöntemi, salisilik asidin sentetik üretiminin önünü açtı.
Bu gelişme ilaç tarihi açısından büyük bir değişimdi.
Bir ağacın yetişmesine, kabuğunun toplanmasına ve bitkideki etkin madde miktarının doğal değişkenliğine bağımlı olmak yerine, aynı kimyasal madde kontrollü koşullarda üretilebilecekti.
Modern ilaç endüstrisinin temel düşüncesi şekilleniyordu:
Doğadaki etkinin arkasındaki molekülü bulmak ve onu standart biçimde üretmek.
Salisilatlar etkiliydi ama kusursuz değildi
Salisilik asit ve diğer salisilatlar 19. yüzyılda özellikle ağrı, ateş ve romatizmal yakınmalarda kullanılmaya başlandı.
Ancak tedavinin yan etkileri vardı.
Özellikle yüksek dozlarda mide-bağırsak yakınmaları, bulantı ve kulak çınlaması gibi sorunlar görülebiliyordu.
Kimyagerler bu nedenle salisilik asidin etkilerinden yararlanabilecek, fakat kullanım özellikleri daha uygun yeni türevler geliştirmeye yöneldi.
Asetilsalisilik asidin hikâyesi de bu kimyasal arayışın içinde şekillendi.
1853: Asetilsalisilik aside giden kritik adım
Aspirinin tarihi çoğu popüler anlatıda 1897 yılıyla başlatılır.
Oysa molekülün kimyasal geçmişi daha eskiye gider.
Fransız kimyager Charles Frédéric Gerhardt, 1853 yılında salisilik asidin asetillenmesiyle bugün asetilsalisilik asit olarak bildiğimiz bileşiğin kimyasındaki en önemli erken sentezlerden birini gerçekleştirdi.
Ancak Gerhardt bu çalışmayı modern anlamda bir ilaca dönüştürmedi. Bileşiğin yapısının ve özelliklerinin tam olarak tanımlanması için başka kimyagerlerin çalışmaları gerekti.
Bu nedenle 1853 yılı, Aspirin adlı ilacın doğduğu tarih değil; asetilsalisilik asidin kimyasal gelişimindeki önemli dönüm noktalarından biridir.
1897: Bayer laboratuvarındaki dönüm noktası
Yaklaşık yarım yüzyıl sonra hikâye Almanya'daki Bayer laboratuvarlarına taşındı.
1897 yılında Bayer'de çalışan kimyager Felix Hoffmann, asetilsalisilik asit üzerine laboratuvar çalışmaları yaptı ve bileşiğin saf bir örneğini hazırladı.
Fakat aspirin tarihinin bu bölümü uzun yıllardır tartışmalıdır.
Geleneksel anlatı, ilacın geliştirilmesini büyük ölçüde Hoffmann'a bağlar. Bayer'de çalışan Arthur Eichengrün ise yıllar sonra yaptığı açıklamada araştırma programını kendisinin yönlendirdiğini, Hoffmann'a sentez görevini verdiğini ve bileşiğin ilaç olarak geliştirilmesinde önemli rol oynadığını ileri sürdü.
Daha sonraki tarih araştırmaları Eichengrün'ün rolünün göz ardı edilmiş olabileceği yönünde bulgular ortaya koydu.
Bayer'in farmakoloji bölümünün başındaki Heinrich Dreser de ilacın değerlendirilmesi ve piyasaya çıkış sürecindeki önemli isimlerden biriydi.
Bu nedenle aspirin tarihini yalnızca:
“Felix Hoffmann aspirini keşfetti.”
cümlesiyle anlatmak fazla basitleştirici olur.
Daha doğru yaklaşım, asetilsalisilik asidin modern bir ilaca dönüştürülmesinin Bayer'de birden fazla araştırmacının yer aldığı bir geliştirme sürecinin sonucu olduğunu kabul etmektir.
1899: Dünyanın tanıyacağı isim ortaya çıkıyor
Bayer, asetilsalisilik asidi Aspirin ticari adıyla 1899 yılında piyasaya sundu.
İlaç başlangıçta toz halinde dağıtıldı; daha sonra tablet formunun yaygınlaşmasıyla standart dozlarda kullanımı kolaylaştı.
Böylece yüzyıllarca bitkisel preparatlar biçiminde devam eden salisilat hikâyesi, sanayi çağının standartlaştırılmış ilaçlarından birine dönüşmüş oldu.
Ancak bilimsel hikâyede hâlâ büyük bir eksik vardı.
İlaç işe yarıyordu.
Fakat nasıl çalıştığı tam olarak bilinmiyordu.
1971: Aspirinin sırrı çözülüyor
Aspirin onlarca yıldır ağrı, ateş ve inflamasyon için kullanılıyordu.
Fakat temel etki mekanizmasının açıklanması 20. yüzyılın ikinci yarısını buldu.
İngiliz farmakolog John Vane, 1971 yılında yayımlanan çalışmalarıyla aspirin ve benzeri ilaçların prostaglandinlerin sentezini baskıladığını gösterdi.
Prostaglandinler ağrı, ateş, inflamasyon ve başka birçok fizyolojik süreçte rol oynayan biyolojik maddelerdir.
Daha sonraki çalışmalar, aspirinin siklooksijenaz enzimlerini asetilleyerek prostaglandin ve tromboksan oluşumunu azalttığını daha ayrıntılı biçimde ortaya koydu.
Böylece yaklaşık 70 yıldır milyonlarca insan tarafından kullanılan bir ilacın neden işe yaradığı moleküler düzeyde anlaşılmaya başladı.
1982 Nobel Ödülü
John Vane, Sune K. Bergström ve Bengt I. Samuelsson ile birlikte 1982 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'nü aldı.
Ödül, yalnızca aspirin çalışması için değil, prostaglandinler ve ilişkili biyolojik olarak aktif maddeler hakkındaki keşifleri nedeniyle verildi.
Vane'in aspirin ve prostaglandin sentezi arasındaki ilişkiyi ortaya koyan çalışmaları ise modern farmakolojinin en önemli mekanizma açıklamalarından biri haline geldi.
Ağrı kesiciden kalp-damar tıbbına
Aspirinin hikâyesindeki bir başka büyük dönüşüm, trombositler üzerindeki etkisinin anlaşılmasıyla gerçekleşti.
Aspirin trombositlerde siklooksijenaz-1 enzimini geri dönüşümsüz olarak etkileyerek tromboksan A2 üretimini azaltır. Bunun sonucunda trombositlerin pıhtı oluşturma sürecine katılma yeteneği azalır.
Bu özellik, uygun hastalarda aspirinin kalp krizi ve pıhtıya bağlı bazı inmelerin önlenmesinde kullanılmasının bilimsel temelini oluşturdu.
Böylece bir zamanlar ağırlıklı olarak ağrı ve ateş için kullanılan ilaç, kardiyovasküler tıbbın da önemli araçlarından biri haline geldi.
Fakat aspirin herkes için koruyucu değildir
Aspirinin yüz yılı aşan kullanımı, ilacın tamamen zararsız olduğu anlamına gelmez.
Özellikle uzun süreli kullanım mide-bağırsak kanaması ve başka ciddi kanamalar dahil önemli riskler taşıyabilir.
Bu nedenle:
“Belirli bir yaştan sonra herkes her gün aspirin kullanmalı.”
şeklindeki yaklaşım doğru değildir.
Daha önce kalp krizi, pıhtıya bağlı inme veya belirli kalp-damar hastalıkları bulunan bazı kişilerde aspirin önemli yararlar sağlayabilir. Buna karşılık daha önce böyle bir olay yaşamamış kişilerde koruyucu kullanım kararı; kişinin kalp-damar riski, kanama riski, yaşı, hastalıkları ve kullandığı diğer ilaçlarla birlikte değerlendirilmelidir.
Bu nedenle düzenli ve uzun süreli aspirin kullanımına kişinin kendi kendine başlaması yerine sağlık profesyoneli değerlendirmesiyle karar verilmelidir.
Bir ağacın kabuğundan modern farmakolojiye
Aspirinin tarihi yalnızca bir ilacın tarihi değildir.
Modern ilaç biliminin nasıl geliştiğini de anlatır.
İnsan önce doğayı gözlemledi.
Bir bitkinin bazı belirtileri hafiflettiğini fark etti.
Daha sonra bitkinin içindeki maddeleri ayırdı.
Kimyasal yapılarını araştırdı.
Molekülleri laboratuvarda sentezlemeyi öğrendi.
Yapılarını değiştirdi.
Standart dozlarda üretilebilen ilaçlara dönüştürdü.
Ve sonunda bu ilaçların hücrelerin içinde nasıl çalıştığını açıklamaya başladı.
Söğüt kabuğundan doğrudan aspirin çıkmadı.
Ama söğüt, salisilat kimyasına uzanan bilimsel yolculuğun önemli başlangıç noktalarından biri oldu.
Bu yolculuk salisine, salisilik aside ve sonunda asetilsalisilik aside ulaştı.
Binlerce yıllık gözlem modern kimyayla birleştiğinde ortaya yalnızca dünyanın en tanınmış ilaçlarından biri çıkmadı.
Aynı zamanda modern farmakolojinin nasıl doğduğunu anlatan olağanüstü bir bilim tarihi ortaya çıktı.
Söğüt ipucunu verdi; aspirini ise yüzyıllar boyunca biriken bilimsel bilgi ortaya çıkardı.
6. Kaynaklar
- Edward Stone. An Account of the Success of the Bark of the Willow in the Cure of Agues. Philosophical Transactions of the Royal Society, 1763.
- Olivier Lafont. From the Willow to Aspirin. Revue d'Histoire de la Pharmacie, 2007.
- Maria Rosa Montinari, Sergio Minelli, Raffaele De Caterina. The First 3500 Years of Aspirin History from Its Roots: A Concise Summary. Vascular Pharmacology, 2019.
- Walter Sneader. The Discovery of Aspirin: A Reappraisal. The BMJ, 2000.
- John R. Vane. Inhibition of Prostaglandin Synthesis as a Mechanism of Action for Aspirin-like Drugs. Nature New Biology, 1971.
- Nobel Prize. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1982 – Sune K. Bergström, Bengt I. Samuelsson and John R. Vane.
- U.S. Food and Drug Administration. Aspirin for Reducing Your Risk of Heart Attack and Stroke: Know the Facts.
- Peter Elwood. The Discovery of Aspirin's Antithrombotic Effects. Texas Heart Institute Journal.
