ABD’de California Üniversitesi San Francisco öncülüğündeki araştırmacılar, bazı lösemilerde görülen ilaç direncine karşı yeni bir molekül geliştirdi. PonatiLink-2 adı verilen deneysel ilaç, ponatinibe dirençli BCR::ABL1 mutasyonlarını taşıyan hücrelerde ve fare modellerinde test edildi.
Tek molekül iki noktayı hedefliyor
Kronik miyeloid lösemide hastalığı sürdüren temel yapılardan biri BCR::ABL1 adlı anormal proteindir. Ponatinib bu proteinin bir bölgesine, asciminib ise farklı bir bölgesine bağlanıyor.
Araştırmacılar bu iki yaklaşımı tek molekülde birleştirdi. PonatiLink-2 böylece ABL1’e iki ayrı noktadan bağlanacak şekilde tasarlandı.
Laboratuvar deneylerinde E255V/T315I mutasyonu ponatinibin IC50 değerini 79 kat artırırken, PonatiLink-2’de artış 5,8 katla sınırlı kaldı. T315M mutasyonunda ise değerler sırasıyla 33 kat ve 4,7 kat oldu.
Bulgular, PonatiLink-2’nin bazı güçlü ponatinib direnç mutasyonlarına karşı etkinliğini daha iyi koruyabildiğini gösterdi.
Farelerde tümör büyümesi baskılandı
Araştırmanın en önemli deneylerinden birinde ponatinibe dirençli E255V/T315I mutasyonunu taşıyan K562 hücreleri farelere nakledildi.
Ponatinib tümör büyümesini bir miktar yavaşlattı ancak kontrol grubuyla karşılaştırıldığında anlamlı fark oluşturmadı. PonatiLink-2 verilen grupta ise altı haftalık tedavi sonunda sekiz farenin hiçbirinde tümör, çalışmada belirlenen büyüklük sınırına ulaşmadı.
Araştırmacılar ayrıca 386 insan kinazını kapsayan taramada PonatiLink-2’nin, ponatinib ile asciminib kombinasyonuna göre daha sınırlı hedef dışı etki gösterdiğini belirledi.
Direnç tamamen ortadan kalkmadı
Yeni molekül direnç sorununu bütünüyle ortadan kaldırmadı. PonatiLink-2 tedavisi sırasında büyümeye devam eden bir tümörde yeni ABL1 mutasyonları gelişti ve moleküle karşı belirgin direnç ortaya çıktı.
Bu bulgu, kanser hücrelerinin çift hedefli ilaçlara karşı da zaman içinde yeni kaçış yolları geliştirebileceğini gösteriyor.
Henüz insanlarda denenmedi
PonatiLink-2 halen preklinik aşamada. Çalışma insanlarda elde edilmiş herhangi bir tedavi sonucu içermiyor.
Fare deneylerinde her grupta sekiz hayvan yer aldı ve deney tekrarlanmadı. Bu nedenle sonuçlar, PonatiLink-2’nin hastalarda ponatinibden daha etkili veya daha güvenli olduğunu göstermiyor.
Araştırmanın asıl yeniliği ilaç tasarımında kullanılan yöntemde yatıyor. Aynı proteinin iki ayrı bölgesini tek molekülle hedefleyen yaklaşım, ilaç direncini ve hedef dışı etkileri azaltmaya yönelik yeni moleküllerin geliştirilmesinde araştırılabilecek bir strateji sunuyor.
KAYNAKLAR
• Nature – A design approach for bitopic kinase inhibitors, 23 Eylül 2026 • California Üniversitesi San Francisco Quantitative Biosciences Institute – Bitopik kinaz inhibitörlerinin tasarımına yönelik araştırma, 23 Eylül 2026
