Güney Kore'deki Kore İleri Bilim ve Teknoloji Enstitüsü (KAIST) araştırmacıları, gözün retina tabakasındaki hücrelerin yenilenmesini sınırlayan PROX1 proteinini hedef alarak farelerde yeni retina sinir hücrelerinin oluşmasını ve görme işlevinin iyileşmesini sağladı. Nature Communications dergisinde 25 Mart 2025'te yayımlanan araştırma, hasar görmüş retinanın kendi hücreleri aracılığıyla onarılabilmesi için yeni bir deneysel yaklaşım ortaya koydu.
Prof. Dr. Jin Woo Kim liderliğindeki ekip, özellikle kalıtsal retina hastalıklarından retinitis pigmentosa için geliştirilen fare modellerinde, PROX1 proteininin hücreler arasındaki geçişini engellemenin retina yenilenmesini başlatabildiğini gösterdi.
Retina neden kendini yenileyemiyor?
Retina, gözün arka bölümünde yer alan ve ışığı sinirsel sinyallere dönüştüren özel bir dokudur. Buradaki fotoreseptör adı verilen hücreler, ışığın algılanmasında temel rol oynar.
Zebra balıkları gibi bazı omurgalılarda hasarlanan retina hücrelerinin yerine yenileri üretilebilirken memelilerde bu kapasite son derece sınırlıdır.
Bu farklılığın merkezinde Müller glia adı verilen destek hücreleri bulunuyor. Retina dokusunun sağlıklı işleyişinde görev yapan bu hücreler, zebra balıklarında hasar sonrasında yeniden programlanarak yeni retina sinir hücrelerinin oluşmasına katkıda bulunabiliyor.
İnsanlarda ve diğer memelilerde ise aynı yenilenme mekanizması doğal koşullarda yeterince etkinleşmiyor.
Araştırmacılar, bu farklılığın nedenlerinden birini PROX1 adlı proteinin davranışında buldu.
PROX1 proteini gözün onarımını nasıl engelliyor?
Araştırmada PROX1'in, hasar gören fare retinasındaki Müller glia hücrelerinde biriktiği belirlendi.
Daha ayrıntılı incelemeler, bu hücrelerdeki PROX1'in önemli bir bölümünün hücrelerin kendileri tarafından üretilmediğini, komşu retina sinir hücrelerinden aktarıldığını ortaya koydu.
Araştırmacılara göre bu protein transferi, Müller glia hücrelerinin yeniden programlanarak yeni sinir hücrelerinin öncüllerine dönüşmesini sınırlandırıyor.
Zebra balıklarında ise retina hasarı sonrasında aynı türde bir PROX1 birikimi görülmedi.
Deneylerde zebra balığı retinasına dışarıdan PROX1 verilmesi, normalde güçlü olan hücresel yenilenme yanıtını baskıladı.
Bu bulgular, PROX1'in retina yenilenmesini düzenleyen önemli moleküler engellerden biri olabileceğini gösterdi.
Proteinin hücreler arasındaki geçişi engellendi
Bilim insanları, PROX1 proteinini hücre dışında etkisizleştirebilen özel bir antikor kullandı.
Adeno ilişkili virüs (AAV) aracılığıyla bu antikorun üretilmesini sağlayan genetik bilgi farelerin retina dokusuna aktarıldı.
Böylece PROX1'in komşu sinir hücrelerinden Müller glia hücrelerine ulaşması sınırlandırıldı.
Deneylerde bazı Müller glia hücrelerinin yeniden bölünme ve farklılaşma özellikleri kazandığı, yeni retina sinir hücrelerinin oluştuğu gözlendi.
Araştırmacılar ayrıca yeni oluşan hücreler arasında ışığın algılanmasında görev yapan fotoreseptörlerin de bulunduğunu belirledi.
Görme işlevinde iyileşme sağlandı
Araştırmanın en önemli aşamalarından biri, deneysel müdahalenin yalnızca hücresel değişikliklere değil, görme işlevine de etkisinin değerlendirilmesiydi.
Ekip, retinitis pigmentosanın farklı ilerleme hızlarına sahip iki fare modelini inceledi.
Hızlı ilerleyen hastalık modelinde görme işlevinde geçici iyileşme gözlendi. Ancak altta yatan genetik bozukluk devam ettiği için yeni oluşan hücreler de zamanla hasarlandı ve tedavinin etkisi kalıcı olmadı.
Daha yavaş ilerleyen hastalık modelinde ise deneysel uygulama, görme keskinliğinin korunmasını ve görme kaybı başlamış farelerde yeniden iyileşmesini sağladı.
Görme işlevindeki düzelme aylar boyunca izlenebildi. Bununla birlikte bilimsel makalede, iyileşmenin tedaviden sonraki altıncı ayın ötesinde devam etmediği bildirildi.
Araştırmacılar, bu sınırlılığın kullanılan gen aktarım sisteminde antikor üretiminin zamanla azalmasıyla ilişkili olabileceğini değerlendirdi.
Ayrıca görme keskinliği düzelse bile retinanın bütün yapısal ve elektriksel işlevleri tamamen normale dönmedi.
İnsanlarda görme kaybı geri döndürülebilir mi?
Araştırma, hasarlı memeli retinasında doğal yenilenme kapasitesinin belirli koşullarda yeniden harekete geçirilebileceğini gösteriyor.
Ancak bu sonuç, insanlarda görme kaybını geri kazandıran bir tedavinin geliştirildiği anlamına gelmiyor.
Çalışmanın tedaviye ilişkin deneyleri farelerde gerçekleştirildi. İnsan retina dokusu örnekleri ise PROX1 birikiminin incelenmesinde kullanıldı.
Araştırmacılar, retinitis pigmentosa hastasına ait retina örneğinde PROX1 birikimi gözledi. Bununla birlikte insan dokusundaki bu bulgu, aynı müdahalenin hastalarda görmeyi iyileştireceğini kanıtlamıyor.
Yöntemin makula dejenerasyonu veya glokom gibi diğer göz hastalıklarında etkili olup olmayacağı da henüz gösterilmiş değil.
Bir proteinin engellenmesi yeterli mi?
Araştırmanın önemli sınırlılıklarından biri, PROX1'in engellenmesiyle elde edilen hücresel yenilenmenin zebra balıklarındaki doğal yenilenme kapasitesine ulaşamaması.
Bilim insanları, daha güçlü ve sürdürülebilir bir onarım yanıtı için başka hücresel mekanizmaların da düzenlenmesi gerekebileceğini belirtiyor.
Ayrıca deneysel gen aktarım yönteminin güvenliği, uzun dönem etkileri ve insan retinasında oluşturabileceği sonuçlar henüz açıklığa kavuşturulmuş değil.
Çalışmanın araştırmacılarıyla bağlantılı biyoteknoloji şirketi Celliaz, PROX1'i hedefleyen yaklaşımın klinik öncesi geliştirme çalışmalarını yürütüyor. KAIST'in 31 Mart 2025 tarihli açıklamasında, insan çalışmalarına 2028 yılında başlanmasının hedeflendiği belirtilmişti. Bu tarih, klinik araştırmaların başladığını veya tedavinin onaylandığını göstermiyor.
Araştırmanın bilimsel önemi, görme kaybının bütün nedenlerine çözüm bulunmuş olmasından değil, memeli retinasındaki yenilenme kapasitesini sınırlayan bir mekanizmanın deneysel olarak değiştirilebilmesinden kaynaklanıyor.
TIBBİ UYARI
Bu araştırma deneysel hayvan çalışmalarına dayanmaktadır. PROX1'i hedefleyen yöntem, insanlarda etkinliği ve güvenliği kanıtlanmış bir göz tedavisi değildir. Görme kaybı veya retina hastalığı bulunan kişilerin tanı ve tedavi süreçleri göz hastalıkları uzmanı tarafından yürütülmelidir.
KAYNAKLAR
1. Lee, E. J., Kim, M., Park, S. ve diğerleri. Restoration of retinal regenerative potential of Müller glia by disrupting intercellular Prox1 transfer. Nature Communications, 16, 2928, 25 Mart 2025. DOI: 10.1038/s41467-025-58290-8.
2. Korea Advanced Institute of Science and Technology (KAIST). KAIST Develops Retinal Therapy to Restore Lost Vision. Kurumsal araştırma duyurusu, 31 Mart 2025.
