1688 yılında Hollanda'dan Afrika'nın güney ucuna gönderilen sekiz yetim genç kadın, hayatlarının sonraki yüzyıllarda bilimsel araştırmalara konu olacağını bilmiyordu. Bu kadınlardan biri olan Ariaantje Jacobs, Ümit Burnu'ndaki Hollanda yerleşiminde bir çiftçiyle evlendi. Aradan yaklaşık üç asır geçtikten sonra, bu evliliğin izleri kalıtsal bir hastalığın geçmişini araştıran bilim insanlarının karşısına çıktı.
Araştırmanın merkezinde, variegat porfiri adı verilen nadir bir metabolizma hastalığı bulunuyordu.
1950'li yıllarda Güney Afrika'da bazı ailelerin üyelerinde birbirinden oldukça farklı sağlık sorunları görülüyordu. Kimi hastaların derilerinde güneş ışığına maruz kaldıktan sonra kabarcıklar ve yaralar oluşurken kimileri şiddetli karın ağrıları, koyu renkli idrar ve sinir sistemi sorunları yaşıyordu.
Bazı hastalarda belirli ilaçların kullanılmasının ardından felce kadar ilerleyebilen ağır krizler ortaya çıkıyordu.
Hekimler, başlangıçta farklı hastalıkları düşündürebilecek bu belirtilerin ortak bir nedeni olup olmadığını araştırmaya başladı.
Araştırma ilerledikçe hastaların aile geçmişlerinde dikkat çekici bağlantılar bulundu. Soy kayıtları incelendiğinde, birbirinden uzak görünen ailelerin geçmişinin 17. yüzyılda yaşamış Hollandalı bir çifte kadar uzanabildiği anlaşıldı.
Bu keşif, yalnızca nadir bir hastalığın geçmişine ışık tutmadı. Genetik bir değişikliğin küçük bir yerleşimci topluluğundan sonraki kuşaklara nasıl yayılabildiğini gösteren önemli bir tıp tarihi örneği hâline geldi.
Her şey 1688 yılında gerçekleşen bir evlilikle başladı
Hollanda Doğu Hindistan Şirketi, 1652 yılında Afrika'nın güney ucundaki Ümit Burnu'nda bir yerleşim kurmuştu.
Başlangıçta Avrupa ile Asya arasında yolculuk yapan gemilerin ihtiyaçlarını karşılamak amacıyla oluşturulan bu merkez, zamanla çiftçilerin, tüccarların ve ailelerin yaşadığı bir sömürge yerleşimine dönüştü.
Ancak yerleşimde evlenme çağındaki Avrupalı kadınların sayısı oldukça sınırlıydı.
Hollanda yönetimi, Avrupa'dan genç kadınların bölgeye getirilmesini destekledi. Tarihî kayıtlara göre, Rotterdam'daki bir yetimhaneden seçilen sekiz genç kadın, China adlı gemiyle Ümit Burnu'na gönderildi.
Bu kadınlardan biri, tarihî belgelerde adı farklı yazılışlarla da geçen Ariaantje Jacobs idi.
Rotterdamlı genç kadın, Hollanda'dan daha önce bölgeye gelmiş olan Gerrit Jansz van Deventer adlı çiftçiyle 1688 yılında evlendi.
Çiftin kurduğu aile, sonraki kuşaklarda genişleyerek Güney Afrika'daki Hollanda kökenli ailelerin soy ağacının bir parçası hâline geldi.
O dönemde kimsenin bilmediği bir gerçek vardı: Bu aileyle bağlantılı sonraki kuşaklarda, nadir görülen kalıtsal bir hastalık araştırmacıların dikkatini çekecekti.
Üstelik hastalığın izlerini sürmek, yaklaşık üç yüz yıl sonra bir doktorun aile kayıtlarını incelemesiyle mümkün olacaktı.
1950'lerde doktorları şaşırtan hastalık
Güney Afrika'nın Port Elizabeth kentinde çalışan hekim Geoffrey Dean, 1950'li yıllarda özellikle Hollanda kökenli bazı ailelerde görülen sıra dışı sağlık sorunlarını araştırmaya başladı.
Dean, daha sonra yayımlanan anılarında, Port Elizabeth'teki hekimlik çalışmalarının ilk altı ayında felç gelişmiş sekiz hastayla karşılaştığını anlatacaktı.
Bu hastaların bir bölümünde porfiriye bağlı ağır krizler bulunduğu sonradan anlaşılacaktı.
Hastaların bir kısmında ellerin sırtında, yüzde ve güneşe açık diğer deri bölgelerinde kabarcıklar ve yaralar oluşuyordu. Deri kolayca zedelenebiliyor ve oluşan yaralar geç iyileşebiliyordu.
Bazı hastalarda ise cilt belirtileri bulunmadan çok daha ağır sorunlar gelişiyordu.
Şiddetli karın ağrısı, bulantı, kusma, kabızlık, çarpıntı ve koyu renkli idrar görülebiliyordu. Ağır krizlerde kas güçsüzlüğü, sinir sistemi hasarı ve felç ortaya çıkabiliyordu.
Dean'in dikkatini çeken en önemli noktalardan biri, bazı hastalarda krizlerin ilaç kullanımının ardından başlamasıydı.
Özellikle o dönemde kullanılan bazı barbitürat grubu ilaçların, yatkınlığı bulunan kişilerde ağır atakları tetikleyebildiği anlaşıldı.
Dean, Johannesburg'daki Güney Afrika Tıbbi Araştırmalar Enstitüsünde çalışan Hubert Barnes ile birlikte hastalığın nedenlerini araştırdı.
İki araştırmacı, vakaların porfirin metabolizmasındaki bir bozuklukla ilişkili olduğunu belirledi.
1955 yılında British Medical Journal dergisinde yayımladıkları "The Inheritance of Porphyria" başlıklı çalışma, hastalığın kalıtsal özelliklerinin anlaşılması açısından önemli bir dönüm noktası oldu.
Dean ve Barnes'ın üzerinde çalıştığı hastalık, hem ciltte ışığa duyarlılık hem de sinir sistemini etkileyen akut krizler oluşturabilmesi nedeniyle variegat porfiri olarak tanımlandı.
Ancak hekimlerin önünde hâlâ önemli bir soru vardı.
Nadir görülen bu hastalık, Güney Afrika'da neden özellikle belirli ailelerde yoğunlaşıyordu?
Hastaların soy ağaçları 17. yüzyıla uzandı
Geoffrey Dean, hastalığın belirtilerini incelemekle yetinmedi. Hastaların aile geçmişlerini de araştırmaya başladı.
Evlilik kayıtları, doğum bilgileri, aile belgeleri ve eski soy ağaçları çalışmanın önemli parçaları hâline geldi.
Araştırmacı, hastalık görülen ailelerin akrabalık ilişkilerini kuşaklar boyunca geriye doğru izledi.
Başlangıçta birbirinden bağımsız görünen ailelerin bazı ortak atalara sahip olduğu ortaya çıktı.
Dean, yaptığı soy araştırmalarında porfiri görülen 32 geniş aile grubunun geçmişini takip ederek ortak bağlantıları belirledi.
İzler sonunda 1688 yılında Ümit Burnu'nda evlenen Gerrit Jansz van Deventer ile Ariaantje Jacobs'a kadar uzandı.
Dean'in 1982 yılında yayımladığı değerlendirmede, hastalığın aile kayıtları üzerinden 17 kuşak boyunca izlenebildiği bildirildi.
Bu bulgu, genetikte kurucu etkisi olarak bilinen olayın çarpıcı bir örneğini oluşturuyordu.
Kurucu etkisi, başlangıçta küçük bir topluluğa az sayıda kişi tarafından taşınan genetik bir değişikliğin sonraki kuşaklarda yaygınlaşması anlamına geliyor.
Güney Afrika'daki ilk Avrupalı yerleşimci topluluğunun görece küçük olması, nadir bir genetik değişikliğin zaman içinde çok sayıda kişiye aktarılmasına elverişli koşullar oluşturmuştu.
Ancak burada önemli bir belirsizlik bulunuyordu.
Genetik değişikliği Güney Afrika'ya Gerrit'in mi, yoksa Ariaantje'nin mi getirdiği kesin olarak bilinmiyordu.
Soy araştırmaları, hastalığın bu çiftin soyuyla güçlü bağlantısını ortaya koymuştu. Fakat 17. yüzyılda yaşamış iki kişinin hangisinin mutasyonu taşıdığını doğrudan gösterebilecek bir DNA incelemesi bulunmuyordu.
Bu nedenle hastalığı yalnızca yetim genç kadının taşıdığı şeklinde kesin bir hükme varmak bilimsel açıdan doğru değildi.
1996 yılında DNA araştırması gizemin önemli bölümünü aydınlattı
Genetik bilimindeki gelişmeler, Geoffrey Dean'in yıllar önce ortaya koyduğu aile bağlantılarının moleküler düzeyde incelenmesini mümkün kıldı.
1996 yılında Nature Genetics dergisinde yayımlanan araştırmada Peter Meissner ve çalışma arkadaşları, Güney Afrika'daki variegat porfiri hastalarının DNA örneklerini analiz etti.
Araştırmaya 27 farklı aileden 45 hasta dâhil edildi.
Sonuç oldukça dikkat çekiciydi.
İncelenen 45 hastanın 43'ünde aynı R59W mutasyonu bulundu.
Bu hastalar, araştırmaya alınan 27 ailenin 26'sına mensuptu.
R59W adı verilen genetik değişiklik, PPOX geninde bulunuyordu.
PPOX geni, vücudun hem üretiminde görev alan protoporfirinojen oksidaz enziminin yapımını sağlıyor. Hem ise kandaki oksijen taşıma sisteminin önemli parçalarından biri olarak görev yapıyor.
Araştırmacılar, R59W değişikliğinin enzimin normal çalışmasını ciddi ölçüde azalttığını gösterdi.
Bu sonuç, Güney Afrika'da sık görülen variegat porfiri vakalarının önemli bir bölümünün ortak bir genetik kökene sahip olduğu görüşünü güçlendirdi.
Aynı yıl Human Molecular Genetics dergisinde yayımlanan başka bir çalışmada, birbiriyle akraba olmadığı bildirilen 17 Güney Afrikalı hastanın 15'inde R59W mutasyonu saptandı. Diğer iki hastada ise hastalıkla ilişkili farklı genetik değişiklikler belirlendi.
Bu ikinci araştırma da ortak genetik geçmişe ilişkin açıklamayı destekliyordu.
Böylece tarihî aile kayıtlarına dayanarak geliştirilen kurucu etki açıklaması, modern DNA araştırmalarıyla güçlü biçimde desteklenmiş oldu.
Bununla birlikte bilimsel bulguların sınırları da vardı.
Araştırmalar, söz konusu genetik değişikliğin ortak geçmişine ilişkin önemli kanıtlar sağlıyordu. Ancak 1688 yılında evlenen çiftin hangisinin mutasyonu taşıdığını kesin olarak belirlemiyordu.
Ayrıca Güney Afrika'daki bütün porfiri vakalarının aynı mutasyondan kaynaklandığı da söylenemezdi. Aynı hastalığa neden olabilen başka genetik değişiklikler de bulunuyordu.
Aynı mutasyonu taşıyan insanlar neden aynı hastalığı yaşamıyordu?
Araştırmaların ortaya çıkardığı bir başka önemli konu, hastalığın her taşıyıcıda aynı belirtileri oluşturmamasıydı.
Variegat porfiri, otozomal dominant kalıtımla aktarılıyor.
Bu, hastalıkla ilişkili genetik değişikliği taşıyan bir ebeveynin her çocuğuna söz konusu değişikliği aktarma olasılığının yüzde 50 olduğu anlamına geliyor.
Ancak bir kişinin mutasyonu taşıması, mutlaka hastalık belirtileri yaşayacağı anlamına gelmiyor.
Bazı taşıyıcılar yaşamları boyunca belirgin bir sağlık sorunu yaşamazken bazılarında cilt belirtileri veya akut krizler gelişebiliyor.
2004 yılında British Journal of Dermatology dergisinde yayımlanan araştırma, aynı kurucu mutasyonu taşıyan geniş bir Güney Afrika ailesini inceledi.
Araştırmada değerlendirilen 62 aile üyesinin 33'ünde R59W mutasyonu bulundu.
Mutasyonu taşıyan 28 yetişkin arasında yalnızca bir kişinin daha önce akut kriz geçirdiği belirlendi.
Bu kişiyle birlikte toplam 11 yetişkinde güneş ışığına duyarlılıkla ilişkili belirtiler saptandı.
Araştırmacılar, incelenen ailede hastalığın klinik olarak belirti verme oranını yaklaşık yüzde 40 olarak değerlendirdi.
Bu oran yalnızca araştırılan aileyi tanımlıyordu. Aynı sonucun bütün porfiri taşıyıcıları için geçerli olduğu söylenemezdi.
Bulgular, genetik bir değişikliğin varlığı ile hastalığın ortaya çıkmasının birbirinden farklı durumlar olduğunu gösteriyordu.
Porfiri hastalığında vücutta ne oluyor?
Porfiri, vücudun hem adı verilen maddeyi üretme sürecindeki bozukluklardan kaynaklanan bir hastalık grubudur.
Hem, hemoglobinin oksijen taşıyabilmesi için gereklidir. Ayrıca karaciğerde ve başka dokularda bulunan birçok proteinin çalışmasında da görev alır.
Vücut hem üretimini birbirini izleyen kimyasal aşamalarla gerçekleştirir. Bu aşamaların her birinde farklı enzimler görev yapar.
Bir enzimin yeterince çalışmaması, üretim sürecindeki bazı maddelerin vücutta birikmesine yol açabilir.
Variegat porfiride problem, protoporfirinojen oksidaz enziminin işlevindeki azalmayla ilişkilidir.
Bu bozukluk, farklı belirtilerin ortaya çıkmasına neden olabilir.
Bazı porfirinlerin deri dokusunda birikmesi, güneş ışığına maruz kalındığında cildin hasarlanmasına yol açabilir.
Hem üretim sürecindeki bazı öncül maddelerin artması ise sinir sistemini etkileyen akut krizlerle ilişkilidir.
Bu nedenle hastalık, aynı kişide hem cilt sorunlarına hem de şiddetli karın ağrısı ve nörolojik belirtilere neden olabilir.
Ancak her porfiri türü aynı belirtileri oluşturmaz. Hastalığın farklı genetik ve biyokimyasal alt türleri bulunur.
Tanı, klinik belirtilerin değerlendirilmesiyle birlikte idrar, kan ve gerektiğinde dışkıda belirli maddelerin ölçülmesiyle araştırılır. Variegat porfirinin ayırt edilmesinde plazma floresans incelemesi de önem taşır.
Genetik testler ise özellikle ailede hastalıkla ilişkili değişiklik biliniyorsa tanının doğrulanmasında ve risk altındaki yakınların değerlendirilmesinde kullanılabilir.
Bu genetik keşif hastaların hayatını nasıl değiştirdi?
Variegat porfirinin genetik temelinin anlaşılması, yalnızca tarihî bir merakı gidermekle kalmadı.
Aile içinde hastalıkla ilişkili mutasyonun bilinmesi, henüz belirti yaşamayan bireylerin de uygun biçimde değerlendirilmesini kolaylaştırdı.
Bu gelişme özellikle ilaç güvenliği açısından önem taşıyordu.
Variegat porfiride bazı ilaçlar, uzun süreli açlık ve başka metabolik zorlanmalar akut krizleri tetikleyebiliyor.
Hastalığın tanınması, hekimlerin tedavi planlamasında daha güvenli seçenekleri değerlendirmesine yardımcı oluyor.
Akut porfiri krizleri ciddi sağlık sorunlarına neden olabildiği için, hastanın durumuna göre hastane tedavisi ve hem içeren özel ilaçların uygulanması gerekebiliyor.
Ancak her taşıyıcının aynı tedaviye ihtiyaç duyduğu düşünülmemeli. Tedavi yaklaşımı, hastalığın türüne ve klinik belirtilere göre belirleniyor.
Ayrıca şiddetli ve açıklanamayan karın ağrısına belirgin kas güçsüzlüğü, bilinç değişikliği veya başka ciddi nörolojik belirtiler eşlik ediyorsa gecikmeden acil tıbbi değerlendirme gerekiyor.
Genetik araştırmalar sayesinde hekimler, geçmişte yalnızca belirtiler ortaya çıktıktan sonra fark edilebilen bazı kalıtsal riskleri daha erken belirleme olanağı kazandı.
Bu da hastalığın tanınması, uygun ilaç seçimi ve aile bireylerinin bilgilendirilmesi bakımından önemli bir ilerleme anlamına geliyordu.
300 yıllık hikâyenin tıp tarihine bıraktığı ders
1688 yılında Ümit Burnu'nda gerçekleşen evlilik, o dönemin kayıtlarında sıradan bir aile başlangıcıydı.
1950'li yıllarda Geoffrey Dean'in karşılaştığı hastalar ise birbirinden farklı görünen sağlık sorunlarıyla mücadele ediyordu.
Dean, hastaların aile geçmişlerini inceleyerek ortak bağlantıların peşine düştü.
Kuşaklar boyunca tutulan kayıtlar araştırmacıları 17. yüzyıla götürdü.
1996 yılında yapılan DNA analizleri ise Güney Afrika'daki çok sayıda variegat porfiri vakasının ortak bir genetik değişiklikle ilişkili olduğunu ortaya koydu.
Bu gelişme, tarihsel soy araştırmaları ile moleküler genetiğin birbirini nasıl tamamlayabileceğini gösteren önemli örneklerden biri oldu.
Bilim insanları, eski kayıtlar sayesinde geçmişteki aile bağlantılarını belirleyebildi. DNA araştırmalarıyla da aynı genetik değişikliğin sonraki kuşaklarda nasıl yayıldığına ilişkin güçlü kanıtlar elde etti.
Yine de hikâyenin bütün ayrıntıları kesin olarak çözülmüş değildi.
Hastalığa yol açan mutasyonun 1688 yılında evlenen çiftin hangi üyesinden geldiği bilinmiyordu. Ayrıca variegat porfiri, yalnızca Güney Afrika'da görülen veya tek bir aileyle sınırlı olan bir hastalık değildi.
Buna rağmen bu araştırmanın tıp tarihindeki yeri dikkat çekiciydi.
Yaklaşık üç yüzyıl önce gerçekleşen bir evliliğin soy kayıtları, modern genetik biliminin bulgularıyla birleşerek nadir bir hastalığın toplum içinde nasıl yaygınlaşabildiğini açıklamaya yardımcı olmuştu.
Hikâyenin en önemli sonucu, geçmişte yaşamış bir ailenin bulunmasından daha büyüktü.
Bu araştırmalar, genetik bir hastalığın izinin kuşaklar boyunca sürülebileceğini ve erken tanınan kalıtsal risklerin sonraki nesillerin sağlık kararlarında önemli bir rol oynayabileceğini gösterdi.
KAYNAKLAR
-
British Medical Journal – The Inheritance of Porphyria – Geoffrey Dean, H. D. Barnes – 1955; 2(4931):89–94. DOI: 10.1136/bmj.2.4931.89.
-
Acta Dermato-Venereologica Supplementum – Porphyria variegata – Geoffrey Dean – 1982; 100:81–85.
-
Nature Genetics – A R59W mutation in human protoporphyrinogen oxidase results in decreased enzyme activity and is prevalent in South Africans with variegate porphyria – Peter N. Meissner ve arkadaşları – 1996; 13:95–97. DOI: 10.1038/ng0596-95.
-
Human Molecular Genetics – Identification of three mutations and associated haplotypes in the protoporphyrinogen oxidase gene in South African families with variegate porphyria – Louise Warnich ve arkadaşları – 1996; 5(7):981–984. DOI: 10.1093/hmg/5.7.981.
-
South African Medical Journal – Variegate porphyria in South Africa, 1688–1996: New developments in an old disease – Richard J. Hift ve arkadaşları – 1997; 87(6):722–731.
-
British Journal of Dermatology – A systematic study of the clinical and biochemical expression of variegate porphyria in a large South African family – Richard J. Hift, Doreen Meissner, Peter N. Meissner – 2004; 151(2):465–471. DOI: 10.1111/j.1365-2133.2004.06120.x.
-
South African Medical Journal – Fifty years of porphyria at the University of Cape Town – Peter N. Meissner, Anne V. Corrigall, Richard J. Hift – 2012; 102(6):422–426. DOI: 10.7196/SAMJ.5710.
-
GeneReviews – Variegate Porphyria – Ashwani K. Singal, Karl E. Anderson – İlk yayın: 2013; son güncelleme: 12 Aralık 2019. University of Washington, Seattle.
-
Liverpool University Press – The Turnstone: A Doctor's Story, Bölüm 7: Practice and Lauries Bay ve Bölüm 13: Porphyria: The Master Family Tree – Geoffrey Dean – 2001; s. 61–75, 120–126.
-
eGGSA – Genealogical Society of South Africa – Weesmeisies – Rotterdam'dan Ümit Burnu'na gönderilen yetim genç kadınlara ilişkin tarihî belgeler ve soy araştırmalarının derlemesi.
