Prostat kanserinin büyümesinin erkeklik hormonları baskılanarak yavaşlatılabileceği, 1941 yılında Charles Brenton Huggins ve çalışma arkadaşlarının araştırmalarıyla ortaya kondu. Chicago Üniversitesi’nde yürütülen çalışmalar, bazı ileri evre prostat kanserlerinin hormonal değişikliklere yanıt verdiğini gösterdi. Bu bulgular, kanserin büyümesini destekleyen biyolojik mekanizmaların tedavi amacıyla hedeflenebileceğini ortaya koydu.
Huggins’in prostat kanserinin hormonal tedavisine ilişkin keşifleri, 1966 yılında Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü ile ödüllendirildi. Aradan geçen yıllarda tedavi yöntemleri önemli ölçüde değişse de hormonların etkisini azaltma yaklaşımı, prostat kanseri tedavisinin temel bileşenlerinden biri olmaya devam ediyor.
1941’de prostat kanserine farklı bir yaklaşım
Yirminci yüzyılın ilk yarısında ileri evre prostat kanseri için etkili tedavi seçenekleri oldukça sınırlıydı. Özellikle hastalığın kemiklere veya başka organlara yayıldığı durumlarda cerrahi ve radyoterapinin sağlayabileceği yararlar sınırlanabiliyordu.
Charles Huggins, prostat bezinin fizyolojik özelliklerini inceleyerek kanser tedavisi açısından farklı bir soruya yöneldi: Normal prostat dokusunun gelişmesini ve işlevini etkileyen hormonlar, kanserli prostat hücrelerinin büyümesinde de rol oynuyor olabilir miydi?
Prostat bezinin gelişimi ve işlevleri, androjen adı verilen erkeklik hormonlarıyla yakından ilişkilidir. Bu hormonların en önemlilerinden biri testosterondur.
Huggins ve çalışma arkadaşları, prostat kanserinin bazı türlerinin de androjenlerin etkisine bağımlı olabileceğini araştırdı.
Bu yaklaşım, tümörü yalnızca doğrudan ortadan kaldırmaya çalışmak yerine büyümesini destekleyen hormonal ortamı değiştirmeyi amaçlıyordu.
Hormonlar baskılandığında hastaların durumu değişti
Huggins ve Clarence V. Hodges, 1941 yılında yayımladıkları araştırmalarda prostat kanserinin hormonal müdahalelere verdiği yanıtı inceledi. Aynı yıl Huggins, R. E. Stevens Jr. ve Hodges tarafından yayımlanan başka bir klinik çalışma da ileri evre hastalarda hormon baskılamasının etkilerine odaklandı.
Araştırmacılar, testislerin cerrahi olarak alınması ve östrojen uygulanması gibi androjen etkisini azaltmaya yönelik müdahaleleri değerlendirdi. Bunun yanında androjen verilmesinin hastalığın seyrine etkisini de araştırdı.
O dönemde prostat kanserinin biyolojik faaliyetini değerlendirmek için kandaki bazı enzimler kullanılıyordu. Bunların arasında prostat dokusuyla ilişkili asit fosfataz önemli bir yer tutuyordu.
Araştırmacılar, androjen etkisi azaltıldığında bazı hastalarda hastalıkla ilişkili biyokimyasal göstergelerin düştüğünü gözlemledi.
Klinik değerlendirmelerde ise ileri evre prostat kanseri bulunan bazı hastaların genel durumunda ve hastalık belirtilerinde iyileşmeler bildirildi.
Buna karşılık androjen uygulanmasının bazı hastalarda belirtileri ağırlaştırabildiği gözlendi.
Bu sonuçlar, prostat kanserinin en azından belirli bir bölümünün hormonal uyarılara duyarlı olduğunu destekledi.
Ancak dönemin araştırmaları, bugünkü büyük ölçekli randomize klinik çalışmaların yöntemlerine sahip değildi. İlk bulgular klinik gözlemler, biyokimyasal ölçümler ve tedavi sonrası izlem verilerine dayanıyordu.
Ayrıca kan göstergelerindeki düzelme, tek başına tümörün tamamen ortadan kalktığını veya hastanın yaşam süresinin uzadığını kanıtlamıyordu.
Kanserin hormonlara bağımlılığı ne anlama geliyor?
Huggins’in çalışmalarının temelinde, prostat kanseri hücrelerinin büyümesini destekleyen hormonal sinyallerin azaltılması düşüncesi bulunuyordu.
Testosteron ve dihidrotestosteron gibi androjenler, prostat hücrelerinde bulunan androjen reseptörlerine bağlanarak belirli genlerin faaliyetini etkiler.
Bu sinyal mekanizması, normal prostat hücrelerinin işlevlerinde rol oynadığı gibi birçok prostat kanseri hücresinin büyümesini de destekleyebilir.
Androjen üretimi azaltıldığında veya bu hormonların reseptörler üzerindeki etkisi engellendiğinde hormona duyarlı kanser hücrelerinin büyümesi yavaşlayabilir.
Bazı hastalarda tümör yükü azalabilir ve hastalığa bağlı belirtiler hafifleyebilir.
Bununla birlikte bütün prostat kanserleri hormon baskılamasına aynı derecede yanıt vermez. Ayrıca başlangıçta tedaviye duyarlı olan kanser hücreleri, zaman içinde düşük testosteron düzeylerinde de büyümelerini sürdürebilecek özellikler kazanabilir.
Bu nedenle hormon tedavisi bütün prostat kanserlerini kesin olarak ortadan kaldıran bir yöntem değildir.
1966 Nobel Ödülü neden Huggins’e verildi?
Charles Brenton Huggins, prostat kanserinin hormonal tedavisine ilişkin keşifleri nedeniyle 1966 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü’ne layık görüldü.
Ödül, Huggins ile Peyton Rous arasında eşit olarak paylaştırıldı.
Huggins, prostat kanserinin hormonal tedavisi üzerine yaptığı keşifler nedeniyle ödüllendirilirken Peyton Rous, tümör oluşumuna neden olabilen virüslerle ilgili araştırmaları nedeniyle Nobel’e layık görüldü.
İki araştırmacının çalışmaları farklı bilimsel sorulara odaklanıyordu.
Rous, bazı virüslerin kanser oluşumunda rol oynayabildiğini göstermişti. Huggins ise bazı kanserlerin hormonal çevrelerinin değiştirilmesiyle kontrol altına alınabileceğine ilişkin kanıtlar ortaya koymuştu.
Huggins’in 1941 yılındaki araştırmaları ile Nobel Ödülü arasında 25 yıl bulunuyordu.
Ödülün gerekçesi, yalnızca tek bir deney değil, prostat kanserinin hormonal tedavisine yönelik keşiflerinin bütünüdür.
Huggins’in bilimsel mirası, kanserin biyolojik özelliklerini hedefleyen tedavi yaklaşımlarının gelişmesi açısından önem taşıyor.
Bugün prostat kanserinde hormon tedavisi nasıl uygulanıyor?
Huggins’in araştırmalarıyla temelleri atılan hormonal yaklaşım, günümüzde farklı ilaç gruplarıyla uygulanıyor.
Bu tedavilerin önemli bir bölümünü androjen yoksunluk tedavisi oluşturuyor. ADT olarak adlandırılan yöntem, vücuttaki testosteron üretimini belirgin ölçüde azaltmayı amaçlıyor.
Günümüzde testosteron üretimini baskılayan ilaçlar ve belirli durumlarda testislerin cerrahi olarak alınması bu amaçla kullanılabiliyor.
Bunun yanında androjen reseptörlerinin faaliyetini engelleyen veya vücudun farklı bölgelerinde androjen üretimini azaltan başka hormonal tedaviler de bulunuyor.
Tedavinin seçimi, prostat kanserinin evresine ve biyolojik özelliklerine göre değişiyor.
Örneğin bazı hastalarda radyoterapiyle birlikte hormon baskılama tedavisi uygulanabiliyor. Metastatik, yani başka organlara yayılmış hormona duyarlı prostat kanserinde ise androjen baskılama tedavisine başka hormonal ilaçlar veya uygun hastalarda kemoterapi eklenebiliyor.
Dolayısıyla günümüzde prostat kanserinin hormonal tedavisi, Huggins’in 1941 yılında değerlendirdiği yöntemlerden daha geniş ve farklı seçenekleri kapsıyor.
Hormon tedavisi prostat kanserini tamamen iyileştirir mi?
Bu sorunun yanıtı, hastalığın evresine ve uygulanan tedaviye göre değişiyor.
Hormon baskılama tedavisi, hormona duyarlı prostat kanserinde hastalığın ilerlemesini yavaşlatabilir. Uygun hasta gruplarında diğer tedavilerle birlikte kullanılması yaşam süresini uzatabilir.
Ancak ileri evre prostat kanserinde hormon tedavisi her zaman kalıcı iyileşme sağlamaz.
Bazı hastalarda testosteron düzeyi çok düşük olmasına rağmen kanser büyümeye devam edebilir. Bu durum kastrasyona dirençli prostat kanseri olarak adlandırılır.
Kastrasyona direnç gelişmesi, bütün hormonal tedavilerin etkisiz hâle geldiği anlamına gelmez.
Günümüzde androjen reseptörlerini veya hormon sentezini farklı mekanizmalar üzerinden hedefleyen ilaçlar, hastalığın bu aşamasında da belirli hastalarda kullanılabiliyor.
Ayrıca kemoterapi, radyofarmasötikler ve uygun hastalarda genetik özelliklere göre seçilen hedefe yönelik tedaviler gibi seçenekler de bulunuyor.
Hormon baskılamasının yan etkileri var mı?
Androjenler yalnızca prostat dokusunda değil, vücudun farklı sistemlerinde de görev yapıyor. Bu nedenle hormon baskılama tedavisi bazı istenmeyen etkilere yol açabiliyor.
Tedavi sırasında sıcak basmaları, cinsel istekte azalma, sertleşme sorunları, yorgunluk ve kas kütlesinde azalma görülebiliyor.
Uzun süreli tedavilerde kemik mineral yoğunluğunun azalması, kırık riskinde artış ve metabolik değişiklikler de önem taşıyor.
Bazı hastalarda kilo artışı, kan yağlarında değişiklik ve insülin direnci gelişebiliyor.
Bu etkilerin görülme olasılığı ve şiddeti, kullanılan tedaviye, uygulama süresine ve hastanın özelliklerine göre farklılık gösteriyor.
Bu nedenle hormon tedavisi uygulanan hastaların klinik yanıtları kadar olası yan etkilerinin de izlenmesi gerekiyor.
1941’den günümüze değişmeyen bilimsel düşünce
Charles Huggins ve çalışma arkadaşlarının prostat kanseri araştırmaları, kanser tedavisinde biyolojik mekanizmaların hedeflenebileceğini gösteren önemli tarihsel örneklerden biridir.
1941 yılında elde edilen bulgular, bazı prostat kanserlerinin büyümek için androjen sinyallerinden yararlandığını ve bu sinyallerin baskılanmasının hastalığın seyrini etkileyebildiğini ortaya koydu.
Sonraki yıllarda geliştirilen ilaçlar, klinik araştırmalar ve farklı tedavi kombinasyonları, hormonal yaklaşımın daha geniş hasta gruplarında değerlendirilmesini sağladı.
Huggins’in keşfinden günümüze ulaşan temel düşünce, kanserin yalnızca bulunduğu organa göre değil, büyümesini sürdüren biyolojik mekanizmalara göre de tedavi edilebileceğidir.
TIBBİ UYARI
Prostat kanserinde hormon tedavisi her hasta için uygun değildir. Testosteron ve diğer hormonları etkileyen ilaçların kullanımı, değiştirilmesi veya bırakılması hekim değerlendirmesi gerektirir. Tedavi kararları hastalığın evresine, özelliklerine ve hastanın sağlık durumuna göre üroloji ve onkoloji uzmanları tarafından verilmelidir.
KAYNAKLAR
1. Huggins C, Stevens RE Jr, Hodges CV. Studies on Prostatic Cancer: II. The Effects of Castration on Advanced Carcinoma of the Prostate Gland. Archives of Surgery. 1941;43(2):209–223. DOI: 10.1001/archsurg.1941.01210140043004.
2. Nobel Prize Outreach. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1966. Charles Brenton Huggins ve Peyton Rous’un Nobel Ödülü gerekçeleri. NobelPrize.org.
3. National Cancer Institute. Hormone Therapy for Prostate Cancer. National Institutes of Health. Prostat kanserinde hormonal tedavi, tedaviye direnç ve yan etkiler hakkında resmî bilgilendirme.
