Ölüm riskine ilişkin uzun dönem ölçümleri iki ilaçlı tedavi lehine sonuçlanırken ciddi yan etkilerin daha sık görülmesi, tedavinin yarar ve risklerini birlikte gündeme getirdi.
İleri evre cilt kanserinin en tehlikeli türlerinden biri olan melanomun tedavisinde kullanılan iki ilacın uzun dönem sonuçları açıklandı. Avustralya'nın da aralarında bulunduğu çok sayıda ülkeden araştırmacıların yürüttüğü RELATIVITY-047 adlı klinik çalışmanın 24 Ekim 2026'da Nature Medicine dergisinde yayımlanan beş yıllık analizi, nivolumab ve relatlimab birleşiminin tek başına nivolumab tedavisine kıyasla daha uzun hastalık kontrolü ve daha yüksek sağkalım oranlarıyla ilişkili olduğunu ortaya koydu.
Araştırma, ameliyatla çıkarılamayan veya vücudun başka bölgelerine yayılmış melanom hastalarını kapsadı. Bu nedenle sonuçlar, erken evre melanom veya diğer cilt kanseri türleri için doğrudan geçerli değil.
Çalışmanın veri değerlendirmesi 25 Eylül 2025 tarihinde tamamlandı. Beş yıllık sonuçların ilk bilimsel sunumları 2026 yılında yapılırken ayrıntılı araştırma makalesi 24 Ekim 2026'da yayımlandı.
714 hasta iki farklı tedavi grubuna ayrıldı
Uluslararası RELATIVITY-047 araştırması, randomize ve çift kör yöntemle yürütülen bir Faz 2/3 klinik çalışma olarak tasarlandı.
Araştırmaya ileri evre hastalıkları için daha önce sistemik tedavi almamış toplam 714 hasta katıldı.
Hastaların 355'ine nivolumab ve relatlimab birlikte uygulanırken, 359 hastaya yalnızca nivolumab verildi.
Tedaviler dört haftada bir damar yoluyla gerçekleştirildi. İki ilaçlı gruptaki hastalar 480 miligram nivolumab ve 160 miligram relatlimab alırken, karşılaştırma grubunda 480 miligram nivolumab kullanıldı.
Hastaların tedavi gruplarına rastgele dağıtılması ve çift kör yöntem, karşılaştırmayı etkileyebilecek yanlılıkları azaltmak amacıyla kullanıldı.
Araştırmanın temel hedefi, kanserin ilerlemeden ne kadar süre kontrol altında tutulabildiğini belirlemekti. Hastaların toplam yaşam süresi, tedaviye yanıt oranları ve yan etkiler de değerlendirilen diğer sonuçlar arasında yer aldı.
Beş yıllık analizde, son hastanın araştırmaya alınmasından itibaren en az 57,3 aylık takip süresine ulaşılmıştı.
Beşinci yılda sağkalım oranları yüzde 48 ve yüzde 38 oldu
Araştırmanın en önemli bulgularından biri, iki tedavi grubunun beşinci yıl için hesaplanan hayatta kalma oranları arasındaki farklılık oldu.
Nivolumab ve relatlimab birleşimini alan hastalarda beş yıllık genel sağkalım oranı yüzde 48 olarak hesaplandı.
Yalnızca nivolumab kullanan grupta ise bu oran yüzde 38 düzeyinde kaldı.
Böylece iki ilaçlı tedavi lehine 10 yüzde puanlık mutlak fark belirlendi.
Bu rakamlar, hastaların izlem verilerinden hesaplanan beş yıllık hayatta kalma olasılıklarını gösteriyor. Tedavinin her hastada aynı sonucu sağlayacağı anlamına gelmiyor.
Araştırmada ölüm için hesaplanan risk oranı 0,78 olarak bildirildi. Bu ölçüm, takip süresi boyunca ölümün gerçekleşme hızının iki ilaçlı tedavi grubunda yaklaşık yüzde 22 daha düşük olduğunu gösteriyor.
Ölüm riskine ilişkin yüzde 95 güven aralığı 0,64 ile 0,95 arasında hesaplandı.
Ancak buradaki yüzde 22'lik göreceli farklılık, beş yıl içinde ölüm olasılığının doğrudan yüzde 22 azaldığı anlamına gelmiyor. Beş yıllık sağkalım oranları arasındaki mutlak fark 10 yüzde puan düzeyinde.
Genel sağkalım, araştırmanın ikincil sonuçlarından biriydi. Daha önce yapılan nihai istatistiksel değerlendirmede, bu sonuç için önceden belirlenen katı anlamlılık eşiğine ulaşılamamıştı. Yeni beş yıllık analizde ölüm riskine ilişkin ölçüm iki ilaçlı tedavi lehine olsa da bu veriler betimleyici nitelikte değerlendiriliyor.
Ortanca yaşam süresi 54,8 ay olarak hesaplandı
Tedavi grupları arasındaki farklılık, ortanca genel sağkalım süresinde de görüldü.
İki ilaçlı tedaviyi kullanan hastalarda ortanca yaşam süresi 54,8 ay, yalnızca nivolumab alanlarda ise 33,2 ay olarak belirlendi.
İki grup arasında 21,6 aylık fark hesaplandı.
Ortanca sağkalım, hastaların yarısının hayatta kaldığı süreyi ifade ediyor. Bu nedenle bulunan fark, iki ilaçlı tedavinin her hastanın yaşamını 21,6 ay uzattığı şeklinde yorumlanmamalı.
Araştırmada hastalığın ilerlemeden kontrol altında tutulduğu süre de karşılaştırıldı.
Nivolumab ve relatlimab kullananlarda ortanca süre 10,2 ay olurken, tek ilaç grubunda 4,6 ay olarak hesaplandı.
Hastalığın ilerlemesi veya ölüm için hesaplanan risk oranı 0,77 olarak belirlendi. Bu sonuç, iki ilaçlı tedavi grubunda söz konusu olayların gerçekleşme hızının daha düşük olduğunu gösteriyor.
Beşinci yılın sonunda hastalık ilerlemeden hayatta kalma oranı da iki ilaçlı tedavide yüzde 29, yalnızca nivolumab kullananlarda yüzde 19 oldu.
Kanserde belirli ölçütlere göre tümörün küçülmesi ya da tamamen kaybolması anlamına gelen tedaviye yanıt oranı ise sırasıyla yüzde 44 ve yüzde 34 olarak bildirildi.
Melanoma bağlı ölümler ayrıca incelendi
Beş yıllık değerlendirmede yalnızca bütün nedenlere bağlı ölümler değil, doğrudan melanomla ilişkili ölümler de ayrıca ele alındı.
Bu ek analizde, melanom dışındaki nedenlerle meydana gelen ölümler ayrı değerlendirilerek hastalığa özgü sağkalım hesaplandı.
Beşinci yılda melanom açısından hesaplanan sağkalım oranı, nivolumab ve relatlimab birleşimini kullananlarda yüzde 58, yalnızca nivolumab alanlarda yüzde 45 olarak belirlendi.
Melanomla ilişkili ölüm için hesaplanan risk oranı 0,71 oldu.
Bu sonuç, iki ilaçlı tedavinin melanomdan kaynaklanan ölüm olayları açısından da daha olumlu bir tabloyla ilişkili olduğunu gösteriyor.
Ancak melanoma özgü sağkalım, araştırmanın başlangıçta belirlenen temel sonucu değildi. Sonradan yapılan bu ek analiz, araştırmanın ana karşılaştırmasının yerine geçmiyor.
İki ilaç bağışıklık sisteminin farklı mekanizmalarını hedefliyor
Nivolumab ve relatlimab, bağışıklık sisteminin kanser hücrelerine karşı mücadelesini güçlendirmeyi amaçlayan immünoterapi ilaçları arasında bulunuyor.
Nivolumab, bağışıklık hücrelerinin faaliyetini sınırlayan PD-1 adlı kontrol mekanizmasını hedefliyor.
Relatlimab ise LAG-3 adı verilen farklı bir bağışıklık kontrol mekanizmasının etkisini engelliyor.
Kanser hücreleri, bağışıklık sisteminin kendilerini tanımasını ve yok etmesini zorlaştıran çeşitli mekanizmalar geliştirebiliyor.
İki ilacın birlikte kullanılmasındaki amaç, bağışıklık sisteminin farklı kontrol noktalarını aynı anda hedefleyerek tümöre karşı verilen yanıtı güçlendirmek.
Bu yaklaşım, yalnızca PD-1 mekanizmasını hedefleyen tedaviye kıyasla bazı hastalarda daha uzun süreli hastalık kontrolü sağlayabiliyor.
Tedavi direncine ilişkin biyolojik bulgular
Beş yıllık araştırmanın bir başka bölümünde, bazı hastaların immünoterapiye neden yeterli yanıt vermediğini anlamaya yönelik biyolojik incelemeler yapıldı.
Bilim insanları, bağışıklık sisteminin kanser hücreleriyle mücadelesinde görev alan CD8 hücrelerini ve bu hücrelerde bulunan LAG-3 adlı yapıyı değerlendirdi.
Özellikle tümörlerinde PD-L1 adlı proteinin yüzde 1 veya daha yüksek düzeyde bulunduğu ve biyolojik değerlendirme yapılabilen hastalarda, yüksek LAG-3 taşıyan CD8 hücreleriyle tedavi sonuçları arasındaki ilişki incelendi.
Bu hasta grubunda, yalnızca nivolumab kullananlarda söz konusu hücrelerin yüksek düzeyde bulunması daha olumsuz tedavi sonuçlarıyla ilişkiliydi.
Relatlimabın tedaviye eklenmesi ise kanserin başlangıçtan itibaren tedaviye yanıt vermemesi anlamına gelen birincil direnç durumunun daha az görülmesiyle ilişkili bulundu.
Bulgular, LAG-3 mekanizmasının bazı hastalarda immünoterapi direncine katkıda bulunabileceği düşüncesini destekliyor.
Ancak bu incelemeler keşif amaçlı gerçekleştirildi. Sonuçlar, hangi hastanın iki ilaçlı tedaviden kesin olarak yarar göreceğini belirleyen bir test geliştirildiği anlamına gelmiyor.
Ağır yan etkiler iki ilaçlı tedavide daha sık görüldü
Uzun dönem sonuçlarda sağkalım açısından daha olumlu bulgular elde edilmesine rağmen, iki ilaçlı tedavinin yan etki oranları da daha yüksek bulundu.
Tedaviyle ilişkili üçüncü veya dördüncü derece ağır yan etkilerin görülme oranı, nivolumab ve relatlimab kullananlarda yüzde 23 olarak bildirildi.
Yalnızca nivolumab verilen hastalarda aynı düzeydeki yan etkilerin oranı yüzde 12 oldu.
Yan etkiler nedeniyle tedavinin sonlandırılma oranı da iki ilaçlı grupta yüzde 17, tek ilaç grubunda yüzde 10 olarak açıklandı.
İmmünoterapi ilaçları, bağışıklık sisteminin aşırı etkinleşmesine bağlı olarak bağırsaklarda, karaciğerde, akciğerlerde ve hormon üreten bezlerde iltihaplanmaya yol açabiliyor.
Bazı yan etkiler ciddi veya yaşamı tehdit edici olabildiğinden hastaların tedavi boyunca yakından izlenmesi gerekiyor.
Beş yıllık değerlendirmede önceki analizlerde bilinmeyen yeni bir güvenlilik sorunu bildirilmedi.
Araştırmacılar, iki ilaçlı tedavinin uzun dönem güvenlilik profilinin daha önce açıklanan sonuçlarla uyumlu olduğunu belirtti.
Tedavi ABD'de 2022 yılından beri onaylı
Nivolumab ve relatlimab birleşimi, beş yıllık sonuçların yayımlanmasıyla ilk kez kullanıma giren bir tedavi değil.
ABD Gıda ve İlaç Dairesi, Opdualag adıyla sunulan ilaç birleşimini 18 Mart 2022 tarihinde onayladı.
ABD'deki onay, ameliyatla çıkarılamayan veya vücudun başka bölgelerine yayılmış melanomu bulunan yetişkinler ile 12 yaş ve üzerindeki çocukları kapsıyor. Önerilen sabit dozun uygulanması açısından en az 40 kilogram vücut ağırlığı koşulu bulunuyor.
Avrupa Birliği'nde ise 15 Eylül 2022 tarihinde verilen ruhsat, tümör hücrelerindeki PD-L1 düzeyi yüzde 1'in altında bulunan, 12 yaş ve üzerindeki ileri evre melanom hastalarında ilk basamak tedaviyi kapsıyor.
Dolayısıyla iki düzenleyici kurumun onay koşulları tamamen aynı değil.
Avrupa Birliği'ndeki ruhsat kapsamı, beş yıllık araştırmanın tüm katılımcılarının tedaviye ilişkin aynı uygunluk koşullarını taşıdığı anlamına da gelmiyor.
Nature Medicine'da yayımlanan yeni çalışma bir ilaç onayını değil, mevcut tedavinin beş yıllık klinik sonuçlarını ele alıyor.
Beş yıllık sonuçlar hastalar açısından ne ifade ediyor?
RELATIVITY-047 araştırmasının sonuçları, ameliyatla çıkarılamayan veya vücudun başka bölgelerine yayılmış melanomda iki ilaçlı immünoterapinin, yalnızca nivolumab tedavisine göre daha uzun süreli hastalık kontrolü sağlayabildiğini ve beş yıllık sağkalımda daha yüksek oranlarla ilişkili olduğunu gösteriyor.
Araştırmanın randomize ve çift kör tasarımı, iki tedavi arasındaki karşılaştırmanın güvenilirliğini güçlendiriyor.
Ancak bulguların bütün melanom hastalarına genellenmesi mümkün değil.
Çalışmaya belirli özelliklere sahip ileri evre hastalar alındı. İki ilaçlı yaklaşım, melanom tedavisinde kullanılan diğer bütün seçeneklerle doğrudan karşılaştırılmadı.
Genel sağkalıma ilişkin önceki nihai istatistiksel değerlendirmede belirlenen anlamlılık eşiğine ulaşılamaması ve biyolojik belirteç incelemelerinin keşif amaçlı olması da göz önünde bulundurulmalı.
Tedaviden daha fazla yarar görebilecek hasta gruplarını belirlemek için biyolojik göstergelerin bağımsız araştırmalarda doğrulanması gerekiyor.
Beş yıllık veriler, ileri evre melanom tedavisinde yalnızca yaşam süresi ve hastalık kontrolünün değil, ağır yan etki olasılığının da tedavi kararlarında birlikte değerlendirilmesi gerektiğini ortaya koyuyor.
KAYNAKLAR
- Nature Medicine – Georgina V. Long, Sonia Dolfi, F. Stephen Hodi ve çalışma arkadaşları. Relatlimab plus nivolumab versus nivolumab for advanced melanoma: 5-year survival and biomarker analyses of the phase 3 RELATIVITY-047 trial. 24 Ekim 2026.
- Journal of Clinical Oncology – Amerikan Klinik Onkoloji Derneği – Nivolumab + relatlimab in advanced melanoma: 5-year update of RELATIVITY-047. 2026 Yıllık Toplantısı araştırma bildirisi. 27 Mayıs 2026.
- Journal of Clinical Oncology – Three-Year Overall Survival With Nivolumab Plus Relatlimab in Advanced Melanoma From RELATIVITY-047. 2025.
- ABD Gıda ve İlaç Dairesi – Opdualag klinik araştırma değerlendirmesi, 18 Mart 2022 tarihli onay kararı ve 2026 tarihli reçeteleme bilgileri.
- Avrupa İlaç Ajansı – Opdualag Avrupa kamu değerlendirme raporu ve 15 Eylül 2022 tarihli Avrupa Birliği ruhsatlandırma kararı.
