Kombinasyon, Faz 3 sonuçlarına dayanılarak 10 Temmuz 2026’da ABD’de FDA onayı aldı. Bununla birlikte derece 3 veya üzeri advers olayların daha sık görülmesi ve çalışma kollarındaki tedavi yoğunluğunun farklı olması, sonuçların dikkatli yorumlanmasını gerektiriyor.
Kas invaziv mesane kanserinin ameliyat çevresindeki tedavisinde uzun yıllardır temel seçeneklerden biri olan sisplatin temelli kemoterapiye karşı güçlü sonuçlar veren yeni bir tedavi stratejisi gündemde.
KEYNOTE-B15/EV-304 adı verilen Faz 3 çalışmanın ilk sonuçları, 26–28 Şubat 2026 tarihlerinde düzenlenen Amerikan Klinik Onkoloji Derneği Genitoüriner Kanserler Sempozyumu’nda sunuldu. Bulgular 27 Şubat 2026’da kamuoyuna açıklanırken toplantı özeti 2 Mart 2026’da *Journal of Clinical Oncology* dergisinde çevrim içi yayımlandı.
Araştırmanın ayrıntılı ve hakemli tam metni ise 22 Temmuz 2026’da *New England Journal of Medicine* dergisinde çevrim içi yayımlandı ve derginin 23 Temmuz 2026 tarihli sayısında yer aldı.
Sonuçlara göre ameliyat öncesinde ve sonrasında uygulanan enfortumab vedotin–pembrolizumab kombinasyonu; ameliyat öncesinde dört kür sisplatin–gemsitabin ve ardından cerrahiden oluşan standart yaklaşıma kıyasla olaysız sağkalımı, genel sağkalımı ve patolojik tam yanıt oranını anlamlı biçimde artırdı.
Ancak kombinasyon grubunda derece 3 veya üzeri advers olayların daha sık görülmesi, tedavinin her hasta için otomatik olarak uygun olmayacağını gösteriyor.
## Çalışmaya 808 hasta katıldı
Uluslararası, çok merkezli, açık etiketli ve randomize olarak yürütülen çalışmaya, daha önce sistemik tedavi almamış kas invaziv mesane kanseri bulunan 808 yetişkin dahil edildi.
Hastaların sisplatin temelli kemoterapi alabilecek ve pelvik lenf düğümlerinin çıkarılmasını da içeren radikal sistektomi ameliyatına uygun olması gerekiyordu.
Hastaların 405’i enfortumab vedotin–pembrolizumab grubuna, 403’ü ise sisplatin–gemsitabin grubuna rastgele atandı. Araştırma ClinicalTrials.gov sistemine NCT04700124 numarasıyla kaydedildi.
Kombinasyon grubundaki hastalara ameliyattan önce dört kür enfortumab vedotin ve pembrolizumab verildi. Ardından radikal sistektomi ve pelvik lenf düğümü diseksiyonu gerçekleştirildi.
Ameliyat sonrasında beş ek kür enfortumab vedotin ile 13 ek kür pembrolizumab planlandı. Böylece bütün tedavi süresince toplam dokuz kür enfortumab vedotin ve 17 kür pembrolizumab uygulanması hedeflendi.
Kontrol grubundaki hastalar ise ameliyattan önce dört kür sisplatin–gemsitabin kemoterapisi aldı ve daha sonra radikal sistektomiye yönlendirildi. Kontrol kolunda çalışma protokolünün parçası olarak ameliyat sonrası sistemik tedavi uygulanmadı.
## İki kol arasında önemli bir tedavi yoğunluğu farkı vardı
Çalışmanın yorumlanmasında en fazla dikkat edilmesi gereken noktalardan biri, iki gruptaki tedavi sürelerinin ve yoğunluklarının aynı olmaması.
Araştırma yalnızca iki farklı ilaç seçeneğini karşılaştırmadı. Ameliyat öncesinde başlayan ve ameliyattan sonra uzun süre devam eden bir tedavi stratejisi, yalnızca ameliyat öncesinde dört kür uygulanan kemoterapi ve ardından cerrahiden oluşan yaklaşımla karşılaştırıldı.
Bu nedenle kombinasyon grubundaki üstünlüğün ne kadarının ilaçların biyolojik etkisinden, ne kadarının tedavinin ameliyattan sonra da devam ettirilmesinden kaynaklandığı bu araştırmayla tamamen birbirinden ayrılamıyor.
ASCO’nun hasta bilgilendirme özetinde görüşüne yer verilen genitoüriner onkoloji uzmanı Wm. Kevin Kelly de kontrol kolunda ameliyat sonrası tedavi bulunmamasını çalışmanın önemli sınırlılıklarından biri olarak değerlendirdi.
## İki yıllık olaysız sağkalım yüzde 79,4’e ulaştı
Çalışmanın birincil değerlendirme ölçütü olaysız sağkalımdı.
Olaysız sağkalım; hastalığın ameliyatı engelleyecek biçimde ilerlemesi, rezidüel hastalık bulunmasına rağmen planlanan cerrahinin gerçekleştirilememesi, ameliyatta görünür tümör bırakılması, kanserin yerel veya uzak bölgelerde tekrarlaması ya da herhangi bir nedenle ölüm gibi olayları kapsıyordu.
Randomizasyon ile verilerin değerlendirilmek üzere kesildiği tarih arasındaki medyan süre 33,6 ay olarak bildirildi.
İki yıllık tahmini olaysız sağkalım oranı enfortumab vedotin–pembrolizumab grubunda yüzde 79,4, sisplatin–gemsitabin grubunda ise yüzde 66,2 olarak hesaplandı.
Bir olayın veya ölümün ortaya çıkması için hesaplanan tehlike oranı 0,53’tü. Bu değer, izlem süresince çalışma kapsamında tanımlanan olayların ortaya çıkma hızında kombinasyon lehine yüzde 47’lik göreli azalmaya karşılık geliyor.
İki yıllık olaysız sağkalım oranları arasındaki mutlak fark ise 13,2 yüzde puanıydı.
Yüzde 47’lik göreli azalma, kombinasyonu kullanan her hastanın kişisel riskinin kesin olarak yüzde 47 azalacağı anlamına gelmiyor. Bu oran, araştırmadaki iki hasta grubunun izlem süresi boyunca karşılaştırılmasıyla elde edilen istatistiksel bir ölçüdür.
## Genel sağkalımda da anlamlı fark bulundu
Araştırmanın en önemli sonuçlarından biri, kombinasyonun yalnızca hastalığın tekrarlamasını veya ilerlemesini geciktirmekle kalmayıp genel sağkalım açısından da üstünlük göstermesiydi.
İki yıllık tahmini genel sağkalım oranı enfortumab vedotin–pembrolizumab grubunda yüzde 86,9, sisplatin–gemsitabin grubunda ise yüzde 81,3 olarak bildirildi.
Ölüm için hesaplanan tehlike oranı 0,65’ti. Bu sonuç, izlem süresince ölüm hızında kombinasyon grubu lehine yüzde 35’lik göreli azalmaya karşılık geliyor.
İki yıllık genel sağkalım oranları arasındaki mutlak fark ise 5,6 yüzde puanı olarak gerçekleşti.
Genel sağkalım farkının, randomizasyon ile veri kesim tarihi arasındaki medyan sürenin 33,6 ay olduğu analizde ortaya çıkması klinik açıdan önemli bir bulgu olarak değerlendiriliyor.
Bununla birlikte sağkalım avantajının daha uzun yıllar boyunca korunup korunmadığının belirlenmesi için hastaların takip edilmeye devam edilmesi gerekiyor.
## Patolojik tam yanıt oranı yüzde 55,8’e çıktı
Ameliyatla çıkarılan mesane ve pelvik lenf düğümü dokularının patolojik incelemesinde canlı tümör saptanmaması, patolojik tam yanıt olarak tanımlandı.
Patolojik tam yanıt, enfortumab vedotin–pembrolizumab grubundaki hastaların yüzde 55,8’inde görüldü.
Sisplatin–gemsitabin grubunda ise bu oran yüzde 32,5 olarak kaydedildi. Gruplar arasındaki tahmini fark 23,4 yüzde puanı olarak bildirildi.
Patolojik tam yanıt önemli bir erken etkinlik göstergesidir. Ancak ameliyatla çıkarılan dokularda canlı tümör bulunmaması, hastanın vücudunda hiçbir mikroskobik kanser hücresinin kalmadığını veya hastalığın ileride kesinlikle tekrarlamayacağını göstermez.
Bu nedenle çalışmanın yalnızca patolojik yanıt bakımından değil, olaysız ve genel sağkalım bakımından da olumlu sonuç vermesi bulguların klinik önemini artırıyor.
Radikal sistektomi, kombinasyon grubundaki hastaların yüzde 86,7’sinde, sisplatin–gemsitabin grubundaki hastaların ise yüzde 89,6’sında gerçekleştirildi.
Bu oranlar, radikal sistektominin her iki gruptaki hastaların büyük çoğunluğunda gerçekleştirildiğini gösteriyor.
## Enfortumab vedotin ve pembrolizumab nasıl çalışıyor?
Enfortumab vedotin, birçok mesane kanseri hücresinin yüzeyinde bulunan Nectin-4 proteinini hedefleyen bir antikor–ilaç konjugatıdır.
İlaç, Nectin-4 taşıyan hücreye bağlandıktan sonra bünyesindeki hücre öldürücü maddeyi kanser hücresine ulaştırmayı amaçlar.
Pembrolizumab ise bağışıklık hücreleri üzerindeki PD-1 adlı kontrol noktası proteinini hedefleyen bir immünoterapidir. Bu mekanizmayla kanser hücrelerinin bağışıklık sisteminden kaçmak için kullandığı baskılayıcı sinyallerden birinin engellenmesi hedeflenir.
İki ilacın birlikte kullanılması, tümör hücresini doğrudan hedefleyen bir antikor–ilaç konjugatı ile bağışıklık yanıtını güçlendiren bir kontrol noktası inhibitörünü aynı tedavi stratejisinde bir araya getiriyor.
## Derece 3 veya üzeri advers olaylar daha sık görüldü
Tedavinin güçlü etkinlik sonuçlarına karşılık güvenlilik verilerinin de dikkatle değerlendirilmesi gerekiyor.
Herhangi bir nedene bağlı derece 3 veya üzeri advers olaylar, enfortumab vedotin–pembrolizumab grubundaki hastaların yüzde 75,7’sinde görüldü.
Sisplatin–gemsitabin grubunda ise bu oran yüzde 67,2 olarak bildirildi.
Bu oranlar yalnızca çalışma ilaçlarının neden olduğu kabul edilen yan etkileri değil, tedavi ve takip döneminde ortaya çıkan herhangi bir nedene bağlı derece 3 veya üzeri advers olayları kapsıyor.
Her iki ilaç için önceden tanımlanmış özel ilgi advers olayları ayrı kategoriler hâlinde değerlendirildi.
Enfortumab vedotin için önceden tanımlanan özel ilgi advers olayları arasında en sık görülen derece 3 veya üzeri ilaçla ilişkili olay, yüzde 14,1 ile deri reaksiyonlarıydı.
Pembrolizumab için önceden tanımlanan özel ilgi advers olayları arasında ise yüzde 13,9 ile şiddetli deri reaksiyonları ilk sırada yer aldı.
Bu oranlar, her ilaç için ayrı biçimde tanımlanmış güvenlilik kategorilerine dayanıyor ve doğrudan birbirleriyle karşılaştırılmamalı.
Enfortumab vedotin kullanımında deri reaksiyonları, kan şekeri yükselmesi, akciğer iltihabı veya interstisyel akciğer hastalığı, periferik nöropati ve gözle ilgili sorunlar yakından izlenmesi gereken riskler arasında bulunuyor.
Pembrolizumab kullanımında ise bağışıklık sisteminin sağlıklı dokulara yönelmesine bağlı tiroit, akciğer, karaciğer ve diğer organ toksisiteleri ortaya çıkabiliyor.
Bu nedenle tedavi kararı yalnızca sağkalım ve tümör yanıtı oranlarına bakılarak verilmemeli. Hastanın genel durumu, eşlik eden hastalıkları, mevcut sinir hasarı, kan şekeri düzeyi, cilt sorunları ve bağışıklık sistemiyle ilişkili hastalık öyküsü birlikte değerlendirilmelidir.
## Kombinasyon ABD’de FDA onayı aldı
ABD Gıda ve İlaç Dairesi, intravenöz pembrolizumabın veya pembrolizumab–berahyaluronidaz alfa-pmph formunun enfortumab vedotinle birlikte kullanımını 10 Temmuz 2026’da onayladı.
Onay, radikal sistektomiye aday yetişkin kas invaziv mesane kanseri hastalarında kombinasyonun ameliyattan önce başlanmasını ve ameliyattan sonra sürdürülmesini kapsıyor.
Daha önce bu ameliyat çevresi kullanımına ilişkin ABD onayı sisplatin alamayan hastalarla sınırlıyken, yeni kararla endikasyon sistektomiye aday bütün yetişkin kas invaziv mesane kanseri hastalarını kapsayacak şekilde genişletildi.
FDA’nın onayladığı tedavi şemasında kombinasyon ameliyattan önce başlanıyor; enfortumab vedotin ve pembrolizumab tedavisi ameliyattan sonra belirlenen sürelerle devam ettiriliyor.
Bu karar yalnızca ABD’deki düzenleyici onayı ifade ediyor. Kombinasyonun FDA tarafından onaylanması, Türkiye’de aynı endikasyon için ruhsatlandırıldığı, geri ödeme kapsamına alındığı veya bütün hastalar tarafından erişilebilir olduğu anlamına gelmiyor.
## Sisplatinin yerini tamamen alabilir mi?
KEYNOTE-B15/EV-304 sonuçları, sisplatin kullanmaya uygun kas invaziv mesane kanseri hastalarında uzun süredir uygulanan neoadjuvan sisplatin temelli kemoterapinin konumunu önemli ölçüde etkileyebilecek güçte.
Bununla birlikte sonuçlar, sisplatinin bütün hastalarda hemen terk edilmesi gerektiği anlamına gelmiyor.
Araştırma açık etiketliydi; başka bir ifadeyle hastalar ve araştırmacılar hangi tedavinin uygulandığını biliyordu. Olaysız sağkalım sonuçlarının körlenmiş bağımsız merkezî inceleme yoluyla değerlendirilmesi ise olası değerlendirme yanlılığını azaltmayı amaçladı.
Çalışma ayrıca radikal sistektomiye uygun ve sisplatin alabilecek durumda olan seçilmiş hastalarda gerçekleştirildi. Sonuçların ileri derecede kırılgan, önemli eşlik eden hastalıkları bulunan, ameliyat olamayacak veya mesane koruyucu tedaviyi tercih eden hastalara doğrudan genellenmesi mümkün değil.
Enfortumab vedotin–pembrolizumab kombinasyonu bu araştırmada kemoradyoterapi gibi mesane koruyucu yaklaşımlarla karşılaştırılmadı. Dolayısıyla çalışma sonuçları radikal sistektominin gerekliliğini ortadan kaldırmıyor.
Bir diğer önemli nokta, deney grubundaki hastaların ameliyattan sonra uzun süreli tedavi almasına karşılık kontrol grubunda protokol kapsamında ameliyat sonrası sistemik tedavinin bulunmaması.
Bu nedenle araştırma yalnızca enfortumab vedotin–pembrolizumab ile sisplatin–gemsitabini değil, farklı süre ve yoğunluklara sahip iki tedavi stratejisini karşılaştırdı.
## Klinik uygulamaları değiştirebilecek bir gelişme
KEYNOTE-B15/EV-304, sisplatin almaya uygun kas invaziv mesane kanseri hastalarında platin içermeyen perioperatif bir tedavinin standart neoadjuvan sisplatin–gemsitabin yaklaşımına karşı olaysız sağkalım, genel sağkalım ve patolojik tam yanıt bakımından üstünlük gösterdiği büyük bir Faz 3 çalışma olması nedeniyle önem taşıyor.
ABD’de alınan FDA onayı, kombinasyonun yalnızca araştırma aşamasındaki muhtemel bir seçenek olmaktan çıkarak belirli hastalarda kullanılabilecek onaylı bir ameliyat çevresi tedavisine dönüştüğünü gösteriyor.
Ancak derece 3 veya üzeri advers olayların daha sık görülmesi, tedavi süresinin uzunluğu, iki çalışma kolu arasındaki tedavi yoğunluğu farkı ve araştırmaya seçilmiş bir hasta grubunun alınması nedeniyle doğru hasta seçimi kritik önem taşıyor.
Uzun dönem sağkalım, kalıcı periferik nöropati ve bağışıklık sistemiyle ilişkili toksisiteler, yaşam kalitesi, tedavi maliyeti ve gerçek yaşam uygulamalarından elde edilecek sonuçlar; kombinasyonun sisplatin temelli tedavinin yerini ne ölçüde alacağını belirleyecek.
Çalışma Merck Sharp & Dohme sponsorluğunda, Astellas Pharma ve Seagen iş birliğiyle yürütüldü. Seagen, Aralık 2023’te Pfizer tarafından satın alındı. Araştırmacıların sponsor ve iş birliği yapan şirketlerle mali veya mesleki ilişkileri çalışmanın çıkar çatışması bildirimlerinde açıklandı.
### Editör notu
Bu araştırma güçlü bir Faz 3 randomize klinik çalışma olmakla birlikte sonuçlar kişisel tedavi önerisi olarak değerlendirilmemelidir.
Enfortumab vedotin–pembrolizumab kombinasyonu derece 3 veya üzeri, uzun süreli ya da bazı hastalarda kalıcı yan etkilere yol açabilir. Tedavi kararı hastanın genel durumu, eşlik eden hastalıkları, ameliyata uygunluğu, yan etki riskleri ve kişisel tercihleri dikkate alınarak verilmelidir.
Kas invaziv mesane kanseri tedavisinin üroloji, tıbbi onkoloji, radyasyon onkolojisi, radyoloji ve patoloji uzmanlarının yer aldığı multidisipliner bir konsey tarafından planlanması gerekir.
### Kaynaklar
Galsky MD ve arkadaşları. *Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Cisplatin-Eligible Bladder Cancer.* New England Journal of Medicine. 2026;395:338–348. DOI: 10.1056/NEJMoa2601486.
Galsky MD ve arkadaşları. *Neoadjuvant and Adjuvant Enfortumab Vedotin Plus Pembrolizumab for Participants with Muscle-Invasive Bladder Cancer Who Are Eligible for Cisplatin: Randomized, Open-Label, Phase 3 KEYNOTE-B15 Study.* Journal of Clinical Oncology. 2026;44:LBA630. DOI: 10.1200/JCO.2026.44.7_suppl.LBA630.
ABD Gıda ve İlaç Dairesi. *FDA Approves Pembrolizumab or Pembrolizumab and Berahyaluronidase Alfa-pmph, Each with Enfortumab Vedotin-ejfv, for Muscle-Invasive Bladder Cancer.* 10 Temmuz 2026.
ClinicalTrials.gov. *KEYNOTE-B15/EV-304.* Kayıt numarası: NCT04700124.
American Society of Clinical Oncology. *ASCO Genitourinary Cancers Symposium — Research Summaries for Patients: Targeted Therapy Plus Immunotherapy May Help Reduce the Risk of Cancer Recurrence for Some People with Bladder Cancer.* 2026.
