Bir insan gerçekten uyumayı bırakabilir mi?
İlk bakışta bu soru bir korku hikâyesinin başlangıcı gibi görünebilir. Fakat 20. yüzyılın sonlarında İtalya’da incelenen bir aile, uyku bilimini ve nörolojiyi derinden etkileyecek çok daha sıra dışı bir gerçeğin ortaya çıkmasına yol açtı.
Ailenin bazı üyelerinde orta yaşlardan itibaren önce uyku bozuluyor, ardından terleme, çarpıntı, tansiyon değişiklikleri, hareket bozuklukları ve zihinsel belirtiler gelişiyordu.
Hastalar giderek normal uyku evrelerine giremez hâle geliyor, bedenin gece-gündüz ritmi çözülüyor ve hastalık aylar içinde ilerliyordu.
Bilim insanlarının karşısında sıradan bir uykusuzluk hastalığı yoktu.
Sorun yalnızca insanların uyuyamaması değildi.
Beynin uyku oluşturma ve düzenleme sisteminin kendisi bozuluyordu.
Gizemli Hastalığın Peşindeki Aile
1980’li yıllarda Bologna Üniversitesi çevresinde çalışan İtalyan nörolog Prof. Dr. Elio Lugaresi ve meslektaşları sıra dışı bir hastayı incelemeye başladı.
53 yaşındaki erkek hastada giderek ağırlaşan uykusuzluğun yanında ateş yükselmeleri, aşırı terleme, göz bebeğinde küçülme ve otonom sinir sistemi bozuklukları görülüyordu.
Daha sonra konuşma bozukluğu, titreme, istemsiz kas hareketleri ve rüyayı andıran bilinç durumları gelişti.
Hasta yaklaşık dokuz aylık hastalık sürecinin ardından komaya girdi ve yaşamını kaybetti.
Fakat hekimlerin dikkatini çeken asıl nokta başka bir şeydi.
Hastanın iki kız kardeşi ve ailesinin önceki üç kuşağından birçok kişi benzer bir hastalıkla yaşamını kaybetmişti.
Ortada kalıtsal bir hastalık olabileceğini düşündüren güçlü bir aile öyküsü vardı.
1986: Hastalığa Bir İsim Verildi
Lugaresi, Rossella Medori, Pasquale Montagna, Pietro Cortelli ve çalışma arkadaşları vakaları ayrıntılı biçimde değerlendirdi.
Sonuçlarını 16 Ekim 1986’da New England Journal of Medicine dergisinde yayımladılar.
Araştırmacılar hastalığın temel özelliklerini; ilerleyici ve tedaviye dirençli uykusuzluk, otonom sinir sistemi bozukluğu, motor belirtiler ve beynin belirli talamus çekirdeklerinde ağır dejenerasyon olarak tanımladı.
Hastalığa Fatal Familial Insomnia — Ölümcül Ailesel Uykusuzluk (FFI) adı verildi.
Fakat büyük soru hâlâ cevapsızdı:
Bir ailede kuşaklar boyunca beynin uyku sistemini bozan şey neydi?
Otopsi Beynin Derinliklerindeki İpucunu Gösterdi
Hastaların beyinleri incelendiğinde en dikkat çekici hasar, beynin merkezine yakın konumdaki talamusta bulunuyordu.
Özellikle anterior ventral ve mediodorsal talamus çekirdeklerinde belirgin sinir hücresi kaybı ve atrofi saptandı.
Talamus yalnızca duyusal bilgilerin aktarıldığı bir istasyon değildir.
Uyku-uyanıklık döngüsü, dikkat, bilinç düzeyi ve beynin farklı bölgeleri arasındaki ritmik iletişim açısından da kritik bir yapıdır.
Ölümcül ailesel uykusuzluk, talamusun uyku, otonom sistem ve vücudun iç dengesindeki rolünü anlamak açısından tıp dünyasına önemli ipuçları verdi.
Hastalık ilerledikçe normal uyku döngülerini oluşturan fizyolojik organizasyon giderek bozuluyordu.
Hastalar Gerçekten Hiç Uyumuyor mu?
Hastalığın adı kolaylıkla yanlış anlaşılabilir.
FFI’de kişinin bir gecede tamamen uyumayı bırakması söz konusu değildir.
Başlangıçta uyku süresi azalabilir, uyku parçalanabilir ve normal uyku evreleri arasındaki geçişler bozulabilir.
Hastalık ilerledikçe ise uyku mimarisi dramatik biçimde çözülür.
Araştırmalarda uyku aktivitesinin giderek azaldığı, bazı ileri dönemlerde neredeyse tamamen kaybolabildiği ve kalan uyku dönemlerinin normal döngüsel organizasyonunu yitirdiği gösterilmiştir.
Bu nedenle hastalığı yalnızca “çok ağır uykusuzluk” olarak görmek yanıltıcıdır.
FFI, uyku-uyanıklık döngüsünü yöneten beyin ağlarını etkileyen ilerleyici bir nörodejeneratif prion hastalığıdır.
1992: Gizemin Arkasından Bir Prion Çıktı
Hastalığın mekanizmasına ilişkin en büyük dönüm noktalarından biri 1992’de geldi.
Rossella Medori ve çalışma arkadaşları hastaların PRNP adı verilen prion proteini genini inceledi.
Araştırmacılar genin 178’inci kodonunda bir nokta mutasyonu saptadı.
Bu değişiklik, prion proteininde aspartik asidin asparagine dönüşmesine neden olan D178N mutasyonuydu.
Aynı çalışmada hastaların beyin dokularında proteaza dirençli anormal prion proteini de gösterildi.
Böylece ölümcül ailesel uykusuzluğun yalnızca kalıtsal bir nörolojik hastalık olmadığı anlaşıldı.
FFI bir genetik prion hastalığıydı.
Prion Nedir?
Prionlar bakteri değildir.
Virüs de değildir.
DNA veya RNA taşıyan klasik bir mikroorganizma hiç değildir.
Prion hastalıklarının merkezinde, normalde insan vücudunda bulunan prion proteininin anormal biçimde katlanması yer alır.
Yanlış katlanmış proteinler, normal proteinlerin de hatalı biçimde katlanmasını kolaylaştırabilir ve zaman içinde sinir sisteminde ilerleyici hasara yol açabilir.
Creutzfeldt-Jakob hastalığı, Gerstmann-Sträussler-Scheinker sendromu ve ölümcül ailesel uykusuzluk prion hastalıkları arasında yer alır.
FFI’nin dikkat çekici özelliği ise klinik tablonun özellikle uyku-uyanıklık döngüsü, otonom işlevler ve talamusla ilişkili sistemlerde belirginleşmesidir.
Aynı Mutasyon Nasıl Farklı Hastalıklara Yol Açabiliyor?
Hikâye burada daha da ilginç hâle gelir.
PRNP genindeki D178N mutasyonu tek başına hastalığın nasıl görüneceğini tam olarak açıklamaz.
Genin 129’uncu kodonundaki genetik yapı da klinik fenotipi güçlü biçimde etkiler.
D178N mutasyonunun bulunduğu kromozom üzerinde kodon 129’da metiyonin bulunması klasik FFI fenotipiyle güçlü biçimde ilişkilidir.
D178N mutasyonu farklı kodon-129 genetik bağlamlarında ailesel Creutzfeldt-Jakob hastalığına benzeyen farklı klinik tablolarla ilişkili olabilir.
Bununla birlikte genotip ile klinik tablo arasındaki ilişki mutlak değildir; aynı genetik yapıya sahip kişiler arasında da farklılıklar görülebilir.
Bu bulgular tıbba önemli bir ders verdi:
Bir genetik mutasyonun sonucu yalnızca mutasyonun kendisine değil, içinde bulunduğu genetik bağlama da bağlı olabilir.
Hastalığın Adı Uykusuzluk Ama Bütün Beden Etkileniyor
FFI yalnızca uyku sistemini bozmaz.
Talamus ve ilişkili sinir ağları zarar gördükçe vücudun otomatik işlevleri de düzensizleşebilir.
Hastalarda aşırı terleme, kalp hızında artış, hipertansiyon, kilo kaybı ve vücut sıcaklığında değişiklikler görülebilir.
Nöroendokrin araştırmalar hiperkortizolizm, katekolamin düzeylerinde artış ve büyüme hormonu, prolaktin ile melatonin salgı ritimlerinde bozulmalar tanımlamıştır.
Hastalığın ileri dönemlerinde otonom ve hormonal sistemlerin normal günlük ritimleri de giderek kaybolabilir.
Bu nedenle FFI aslında yalnızca uykunun değil, beynin organizmanın iç dengesini sürdürme yeteneğinin de bozulduğu bir hastalıktır.
Zihin de Yavaş Yavaş Değişiyor
Hastalık ilerledikçe dikkat ve uyanıklık sorunları görülebilir.
Çalışma belleği bozulabilir.
Kişilerde davranış değişiklikleri, bilişsel bozulma ve konfüzyon gelişebilir.
Bazı hastalarda rüyayı andıran bilinç durumları ortaya çıkabilir.
İleri dönemlerde ataksi, kas sertliği, istemsiz hareketler ve demans tabloya eklenebilir.
Hastalığın son dönemindeki klinik görünüm, diğer genetik prion hastalıklarında görülen ileri nörolojik bozulmaya benzeyebilir.
Hastalık Nasıl Kalıtılıyor?
Ölümcül ailesel uykusuzluk otozomal dominant kalıtılan genetik prion hastalıklarından biridir.
Bu, hastalığa yol açan PRNP varyantını taşıyan bir kişinin her çocuğunun söz konusu varyantı kalıtma olasılığının yüzde 50 olduğu anlamına gelir.
Ancak genetik test konusu son derece hassastır.
Belirti göstermeyen fakat ailesinde genetik prion hastalığı bulunan yetişkinlerde öngörücü genetik test yapılabilir.
Bunun öncesinde ve sonrasında ayrıntılı genetik danışmanlık önemlidir.
Çünkü test sonucu yalnızca tıbbi değil, psikolojik, ailevi ve sosyal sonuçlar da doğurabilir.
Tanı Nasıl Konuluyor?
FFI son derece nadir olduğu için ilk belirtiler başka nörolojik veya uyku hastalıklarıyla karışabilir.
Tanıda ayrıntılı aile öyküsü ve nörolojik değerlendirme önem taşır.
Uyku laboratuvarında yapılan polisomnografi, normal uyku mimarisindeki belirgin bozulmayı ortaya koyabilir.
PET veya SPECT gibi fonksiyonel görüntüleme yöntemlerinde özellikle talamus bölgesinde metabolizma azalması saptanabilir.
Genetik FFI açısından PRNP gen analizi tanının en önemli araçlarından biridir.
2022’de yayımlanan uluslararası bir çalışmada genetik olarak doğrulanmış 128 FFI olgusu ile 281 diğer prion hastalığı olgusu karşılaştırıldı ve hastalık için yeni tanı kriterleri önerildi.
Bugün Tedavisi Var mı?
Bugün için ölümcül ailesel uykusuzluğu durduran veya ortadan kaldıran kanıtlanmış bir tedavi bulunmamaktadır.
Tedavi temel olarak belirtilerin kontrolüne ve destekleyici bakıma yöneliktir.
Beslenme desteği, nörolojik ve psikiyatrik belirtilerin yönetimi ile hastalığın ileri dönemlerinde palyatif bakım önem kazanabilir.
Hastalığın oluşturduğu uyku bozukluğu sıradan insomnia gibi davranmaz.
Çünkü burada sorun yalnızca “uykuya dalamamak” değildir.
Uyku ve uyanıklığı düzenleyen nörolojik sistemin kendisi dejeneratif bir süreçten etkilenmektedir.
Medyan Sağkalım Yaklaşık 16 Ay
GeneReviews verilerine göre FFI’de hastalığın başlangıç yaşı çoğunlukla 50–60 yaş arasındadır.
Bildirilen medyan sağkalım yaklaşık 16 aydır.
Ancak başlangıç yaşı, belirtilerin sırası ve hastalığın ilerleme hızı kişiden kişiye önemli ölçüde değişebilir.
Bu nedenle FFI için tek ve değişmez bir hastalık süresinden söz etmek doğru değildir.
Hikâyenin İzleri 1765’e Kadar Gidiyor
Modern tıp FFI’yi 1986 yılında bilimsel olarak tanımladı.
Ancak bazı tarihsel incelemelerde daha sonra FFI tanımlanan İtalyan aileyle ilişkilendirilen hastalık öykülerinin 1765 yılına kadar uzandığı belirtilmektedir.
Kaynaklarda, o dönemde yaşamış bir İtalyan erkeğin belirtilerinin geriye dönük olarak FFI’yi düşündürebileceği aktarılmıştır.
Ancak bu kişinin modern genetik testlerle veya nöropatolojik yöntemlerle doğrulanmış bir FFI vakası olması mümkün değildir.
Bu nedenle 1765 yılı “kesin ilk FFI vakası” olarak değil, hastalığı düşündüren en eski tarihsel kayıt olarak değerlendirilmelidir.
FFI’nin bilimsel olarak tanımlandığı dönüm noktası ise 1986’dır.
Bir Ailenin Trajedisi Uyku Bilimini Değiştirdi
Ölümcül ailesel uykusuzluğun hikâyesi tıp tarihinin en sıra dışı hastalık öykülerinden biridir.
Bir ailede nesiller boyunca tekrarlayan açıklanamayan ölümler, önce yeni bir nörolojik hastalığın tanımlanmasına yol açtı.
Ardından talamustaki belirgin dejenerasyon ortaya konuldu.
Daha sonra PRNP genindeki mutasyon bulundu.
Son olarak hastalığın genetik bir prion hastalığı olduğu anlaşıldı.
Bütün bu keşifler yalnızca son derece nadir bir hastalığı açıklamadı.
Aynı zamanda uyku-uyanıklık döngüsü, talamusun işlevleri ve prion proteinlerinin insan beyninde nasıl ölümcül bir nörodejeneratif sürece yol açabildiği konusunda önemli bilgiler sağladı.
Belki de bu hikâyenin insana bıraktığı en çarpıcı ders şudur:
Uyku, bedenin yalnızca dinlendiği pasif bir dönem değil; beynin ve bütün organizmanın dengesini sürdüren temel biyolojik süreçlerden biridir.
Tıbbi Not
Ölümcül ailesel uykusuzluk son derece nadir görülen genetik bir prion hastalığıdır.
Günlük yaşamda görülen uykusuzluk yakınmalarının çok büyük bölümü FFI ile ilişkili değildir. Tek başına uykusuzluk, bu hastalıktan şüphelenmek için yeterli değildir.
Ailede genetik prion hastalığı öyküsü bulunması hâlinde risk değerlendirmesi ve genetik testler; nöroloji, tıbbi genetik ve genetik danışmanlık çerçevesinde ele alınmalıdır.
Kaynaklar
-
Lugaresi E, Medori R, Montagna P, Baruzzi A, Cortelli P, Lugaresi A, Tinuper P, Zucconi M, Gambetti P. Fatal Familial Insomnia and Dysautonomia with Selective Degeneration of Thalamic Nuclei. New England Journal of Medicine. 1986;315(16):997–1003. DOI: 10.1056/NEJM198610163151605.
-
Medori R, Tritschler HJ, LeBlanc A, Villare F, Manetto V, Chen HY, Xue R, Leal S, Montagna P, Cortelli P, et al. Fatal Familial Insomnia, a Prion Disease with a Mutation at Codon 178 of the Prion Protein Gene. New England Journal of Medicine. 1992;326(7):444–449. DOI: 10.1056/NEJM199202133260704.
-
Goldfarb LG, Petersen RB, Tabaton M, Brown P, LeBlanc AC, Montagna P, Cortelli P, et al. Fatal familial insomnia and familial Creutzfeldt-Jakob disease: disease phenotype determined by a DNA polymorphism. Science. 1992;258(5083):806–808. DOI: 10.1126/science.1439789.
-
Montagna P, Cortelli P, Gambetti P, Lugaresi E. Fatal familial insomnia: sleep, neuroendocrine and vegetative alterations. Advances in Neuroimmunology. 1995;5(1):13–21. DOI: 10.1016/0960-5428(94)00042-M.
-
Genetic Prion Disease. GeneReviews. NCBI Bookshelf.
-
Chu M, Xie K, Zhang J, et al. Proposal of new diagnostic criteria for fatal familial insomnia. Journal of Neurology. 2022;269:4909–4919. DOI: 10.1007/s00415-022-11135-6.
-
Fatal Familial Insomnia. StatPearls. NCBI Bookshelf.
