Hastalığı Yenmesi Beklenen İlaç
1993 yılının ilk aylarında ABD'deki bilim insanları, kronik hepatit B tedavisinde önemli bir gelişmenin eşiğinde olduklarını düşünüyordu.
O dönemde hepatit B, milyonlarca insanı etkileyen ve siroz ile karaciğer kanserine yol açabilen ciddi bir enfeksiyondu. Mevcut tedavi seçenekleri sınırlıydı. Araştırmacılar, virüsün çoğalmasını engelleyebilecek yeni ilaçların peşindeydi.
Bu ilaçlardan biri de fialuridin (FIAU) adı verilen deneysel antiviral bileşikti.
İlacın ilk klinik araştırmalardaki sonuçları dikkat çekiciydi. Kısa süreli tedavilerde hastaların kanındaki hepatit B virüsü DNA düzeyleri yüzde 65 ile 95 arasında azalmıştı.
Ancak bir sorun vardı: İlaç kesildiğinde virüs yeniden çoğalabiliyordu.
Araştırmacılar daha uzun süreli bir tedavinin bu sorunu çözebileceğini düşündü. Böylece 1993 yılının Mart ayında altı ay sürmesi planlanan yeni bir klinik araştırma başladı.
Henüz kimse, bu araştırmanın tıp tarihinin en trajik ilaç güvenliği vakalarından birine dönüşeceğini bilmiyordu.
İlk Haftalarda Her Şey Yolunda Görünüyordu
ABD Ulusal Sağlık Enstitülerinde (NIH) yürütülen ikinci faz araştırmaya kronik hepatit B tanısı bulunan 15 hasta katıldı.
Hastalar iki farklı doz grubuna ayrıldı. Her birine günlük 0,10 veya 0,25 mg/kg fialuridin verilmesi planlandı. Katılımcılar bir ila iki haftalık aralıklarla muayene ediliyor, kan testleriyle karaciğer fonksiyonları ve viral göstergeler izleniyordu.
İlk sekiz haftada ciddi bir güvenlik sorunu belirginleşmedi.
Bazı hastalar karın ağrısı, bulantı ve yorgunluktan şikâyet ediyordu. Ancak bu belirtiler başlangıçta ağır bir toksik reaksiyonu düşündürecek düzeyde değildi.
Üstelik ilaç beklenen antiviral etkiyi gösteriyordu. Altı hastada hepatit B virüsüne ait DNA, kullanılan testlerle saptanamayacak düzeye kadar gerilemişti.
Bilimsel açıdan umut verici olan bu tablo, birkaç hafta içerisinde tamamen değişecekti.
Bir Hastanın Durumu Bütün Araştırmayı Değiştirdi
Dokuzuncu haftadan itibaren bazı katılımcılarda yorgunluk, bulantı, karın ağrısı ve el ile ayaklarda uyuşma gibi şikâyetler artmaya başladı.
Araştırmacılar dört hastanın ilaç dozunu düşürdü. Üç hastada ise tedavi durduruldu.
Ancak tehlike henüz sona ermemişti.
Araştırmanın 13. haftasında, ilacı kullanmayı 17 gün önce bırakmış olan bir hasta aniden ağır karaciğer yetmezliği, şok ve laktik asidoz nedeniyle hastaneye kaldırıldı.
Laktik asidoz, kanda laktat birikmesiyle ortaya çıkan ve ağır durumlarda yaşamı tehdit eden metabolik bir bozukluktu.
Hastanın durumunun ciddiyeti anlaşılınca araştırma acilen durduruldu. Diğer katılımcılardan da ilacı kullanmayı bırakmaları istendi.
Fakat artık bazı hastalarda geri döndürülmesi son derece güç bir organ hasarı gelişmişti.
İlk ağırlaşan hastaya acil karaciğer nakli yapıldı. Ne yazık ki nakilden iki gün sonra yaşamını yitirdi.
Tedaviyi bırakmış olması bile ilerleyen toksik hasarı durdurmaya yetmemişti.
Yedi Hastada Ağır Organ Hasarı, Beş Ölüm
İlerleyen haftalarda toplam yedi hastada ağır karaciğer toksisitesi ve giderek kötüleşen metabolik bozukluklar ortaya çıktı.
Bazı hastalarda pankreatit, kas hasarı ve periferik sinir sistemi bozuklukları da gelişti.
Doktorlar hastaların yaşamlarını kurtarmak için yoğun bakım tedavileri ve acil karaciğer nakli seçeneklerini değerlendirdi.
Beş hastaya karaciğer nakli uygulandı. Ancak bunlardan üçü nakle rağmen kurtarılamadı. İki hasta ise nakil yapılamadan hayatını kaybetti.
Sonuçta yedi ağır hastanın beşi yaşamını yitirirken yalnızca ikisi karaciğer nakli sonrasında hayatta kaldı.
Bu sonuç, araştırmacıların karşı karşıya bulunduğu tehlikenin yalnızca karaciğerle sınırlı olmadığını gösteriyordu.
Peki, virüs üzerinde güçlü bir etki gösteren bu ilaç insan hücrelerinde neden böylesine ağır bir hasara yol açmıştı?
Ölümcül Etkinin Arkasında Mitokondriler Vardı
1995 yılında The New England Journal of Medicine dergisinde yayımlanan araştırma, hastalarda alışılmış karaciğer yetmezliği tablolarından farklı bulgular bulunduğunu ortaya koydu.
Karaciğer dokularında belirgin yağ birikimi saptanmış, elektron mikroskobuyla yapılan incelemelerde mitokondrilerde yapısal bozukluklar görülmüştü.
Mitokondriler, hücrelerin enerji üretiminden sorumlu yapılardır. Bu sistemin ağır biçimde bozulması, özellikle enerji ihtiyacı yüksek organlarda ciddi hasara neden olabilir.
Sonraki araştırmalar, fialuridinin mitokondriyal DNA'ya katılabildiğini ve mitokondrilerin işlevini bozabildiğini gösterdi.
İlacın hücre içinde oluşturduğu hasar zamanla birikiyor, başlangıçta belirgin olmayan toksik etki haftalar sonra ağır organ yetmezliği şeklinde ortaya çıkabiliyordu.
Üstelik klinik araştırmalardan önce yapılan hayvan deneyleri, insanlarda karşılaşılan bu ölümcül toksisiteyi öngörememişti.
Daha sonraki bilimsel çalışmalar, insanlarla bazı deney hayvanları arasındaki mitokondriyal ilaç taşıma farklılıklarının bu beklenmedik sonuca katkıda bulunabileceğini gösterdi.
Araştırmada İhmal Var mıydı?
Beş kişinin ölümü, ABD'de ilaç araştırmalarının güvenliği konusunda geniş çaplı tartışmalar başlattı.
ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) olayla ilgili inceleme yürüttü. Ardından ABD Tıp Enstitüsü tarafından bağımsız bir değerlendirme hazırlandı.
1995 yılında yayımlanan raporda, araştırmacıların veya ilaç şirketlerinin ihmalkâr ya da dikkatsiz davrandığını gösteren kanıt bulunmadığı belirtildi.
Raporda ayrıca mevcut güvenlik izleminin yüksek nitelikte olduğu, buna rağmen beklenmedik toksisitenin önlenemediği vurgulandı.
Ancak olay önemli önerileri de beraberinde getirdi.
Uzun süreli klinik araştırmalarda bağımsız güvenlik izlemi, yan etkilerin eş zamanlı değerlendirilmesi, tedavi sonrasında yeterli takip ve katılımcıların korunmasına yönelik önlemlerin güçlendirilmesi gerektiği ifade edildi.
Özellikle genetik materyal üzerinde etkili olabilecek deneysel ilaçların gecikmiş toksisite açısından dikkatle izlenmesi önerildi.
Tıp Tarihinde Unutulmayan Bir Ders
Fialuridin hiçbir zaman hepatit B tedavisinde kullanılmak üzere onay almadı.
Bu olay, günümüzde kullanılan onaylı hepatit B ilaçlarının aynı tehlikeyi taşıdığı anlamına gelmiyor. Aksine, antiviral ilaçların geliştirilmesinde güvenlik değerlendirmesinin neden vazgeçilmez olduğunu gösteren tarihsel bir örnek oluşturuyor.
Fialuridin vakasının en çarpıcı yönü, ilacın başlangıçta etkisiz görünmesi değildi.
Tam tersine, virüsün çoğalmasını güçlü biçimde engelliyordu. Ancak hastalık üzerindeki olumlu biyolojik etkiler, ilacın insan vücudundaki bütün sonuçlarının güvenli olduğu anlamına gelmiyordu.
1993 yılında beş hastanın ölümüyle sonuçlanan bu araştırma, modern tıbbın en temel ilkelerinden birini yeniden hatırlattı: Bir tedavinin başarılı sayılabilmesi için yalnızca hastalığı hedeflemesi değil, hastanın yaşamını da koruması gerekir.
Kaynaklar
-
McKenzie R. ve ark. (1995). Hepatic Failure and Lactic Acidosis Due to Fialuridine (FIAU), an Investigational Nucleoside Analogue for Chronic Hepatitis B. New England Journal of Medicine, 333, 1099–1105. DOI: 10.1056/NEJM199510263331702.
-
Institute of Medicine (1995). Review of the Fialuridine (FIAU) Clinical Trials. National Academies Press. DOI: 10.17226/4887.
-
Lewis W. ve ark. (1996). Fialuridine and Its Metabolites Inhibit DNA Polymerase Gamma... Proceedings of the National Academy of Sciences, 93, 3592–3597.
-
Lee E.-W. ve ark. (2006). Identification of the Mitochondrial Targeting Signal of the Human Equilibrative Nucleoside Transporter 1. Journal of Biological Chemistry, 281, 16700–16706.
